【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
在一些方面，本专利技术涉及抗flt3人源化抗体或其抗原结合片段、包含此类抗体或片段的嵌合抗原受体(car)、表达此类car的免疫细胞、以及此类抗体、car和细胞的用途。
技术介绍
1、flt3
2、flt3是fms相关受体酪氨酸激酶3。flt3也被称为胎儿肝激酶2(flk2)。flt3是iii类酪氨酸激酶受体家族的成员，在正常造血祖细胞和白血病母细胞中表达，并且在细胞增殖、分化和存活中发挥重要作用。flt3配体对flt3受体的激活会导致受体二聚化和磷酸化以及下游信号传导途径的激活，包括janus激酶(jak)2信号转导子(jak2)、信号转导子和转录活化子(stat)5和丝裂原激活蛋白激酶(mapk)途径。在大约40％的aml患者中发现的flt3基因突变被认为促进其自身磷酸化和组成型激活，从而导致配体独立性增殖(frankfurt o等人,current opinion in oncology(2007)19(6):635-649)。
3、正常flt3表达主要局限于cd34+造血干细胞(hsc)、早期造血祖细胞(...
【技术保护点】
1.一种结合人FLT3的人源化抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或片段包含：
2.如权利要求1所述的人源化抗体或片段，其中(i)所述VL包含互补决定区(CDR)，所述互补决定区与SEQ ID NO:86的CDR-L1、SEQ ID NO:87的CDR-L2和SEQ ID NO:88的CDR-L3的氨基酸序列具有至少97％、98％、99％或100％同一性；并且(ii)所述VH包含CDR，所述CDR与SEQ ID NO:89的CDR-H1、SEQ ID NO:90的CDR-H2和SEQ ID NO:91的CDR-L3的氨基酸序列具有至少97％、98％、99％或
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种结合人flt3的人源化抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或片段包含：
2.如权利要求1所述的人源化抗体或片段，其中(i)所述vl包含互补决定区(cdr)，所述互补决定区与seq id no:86的cdr-l1、seq id no:87的cdr-l2和seq id no:88的cdr-l3的氨基酸序列具有至少97％、98％、99％或100％同一性；并且(ii)所述vh包含cdr，所述cdr与seq id no:89的cdr-h1、seq id no:90的cdr-h2和seq id no:91的cdr-l3的氨基酸序列具有至少97％、98％、99％或100％同一性。
3.如权利要求1所述的人源化抗体或片段，其中所述vl包含seq id no:1的氨基酸序列，并且所述vh包含seq id no:3的氨基酸序列。
4.如权利要求1所述的人源化抗体或片段，其中所述vl包含seq id no:2的氨基酸序列，并且所述vh包含seq id no:3的氨基酸序列。
5.一种单链可变结构域(scfv)，其包含如权利要求1-4中任一项所述的抗原结合片段。
6.如权利要求5所述的scfv，其包含所述vl和所述vh之间的接头，其中所述接头具有式(gly3-4-ser)1-4。
7.如权利要求5所述的scfv，其中所述scfv具有选自由以下组成的组的氨基酸序列：seq id no:4、seq id no:5、seq id no:44、seq id no:45、seq id no:46、seq id no:47和seq id no:49。
8.如权利要求7所述的scfv，其中所述scfv具有seq id no:4的氨基酸序列。
9.如权利要求7所述的scfv，其中所述scfv具有seq id no:5的氨基酸序列。
10.一种嵌合抗原受体(car)，其中所述car包含：(i)细胞外结构域，所述细胞外结构域包含(a)如权利要求1-4中任一项所述的抗体或片段，或(b)如权利要求5-9中任一项所述的scfv；(ii)跨膜结构域；以及(iii)细胞内结构域。
11.如权利要求10所述的car，其中所述跨膜结构域是cd3跨膜结构域、cd4跨膜结构域、cd8跨膜结构域或cd28跨膜结构域。
12.如权利要求10或11所述的car，其中所述细胞内结构域包含激活结构域，其中当所述car在t细胞中表达时，所述激活结构域在所述细胞外结构域结合flt3后传递激活信号。
13.如权利要求10或11所述的car，其中所述细胞内结构域包含激活结构域，其中所述激活结构域包含cd3ζ、cd3ε或fcrγ的细胞内信号传导结构域。
14.如权利要求12或13所述的car，其中所述细胞内结构域还包含一个或多个共刺激结构域。
15.如权利要求14所述的car，其中所述一个或多个共刺激结构域来自以下中的一种或多种：cd28、4-1bb、cd27、ox40或icos。
16.如权利要求15所述的car，其中所述一个或多个共刺激结构域来自cd28和/或4-1bb。
17.如权利要求10-16中任一项所述的car，其中所述car包含所述细胞外结构域和所述跨膜结构域之间的间隔区或铰链区。
18.如权利要求17所述的car，其中所述间隔区或铰链区来自cd8的所述细胞外结构域。
19.如权利要求10-18中任一项所述的car，其中所述细胞外结构域还包含可切割信号肽。
20.如权利要求10所述的car，其中所述细胞外结构域包含有包含seq id no:4的氨基酸序列的scfv；所述跨膜结构域包含cd8跨膜结构域；并且所述细胞内结构域包含cd3ζ的细胞内信号传导结构域和cd28和/或4-1bb的共刺激结构域。
21.如权利要求10所述的car，其中所述car包含选自由以下组成的组的氨基酸序列：seq id no:6、seq id no:9、seq id no:10、seq id no:11、seq id no:12、seq id no:13、seq id no:14和seq id no:15。
22.如权利要求10-20中任一项所述的car，其还包含安全开关多肽，其中所述安全开关多肽通过自切割肽结合至所述car。
23.如权利要求22所述的car，其中所述安全开关多肽是icasp9或egfrt，并且其中所述自切割肽是t2a、p2a、e2a、f2a或ires。
24.如权利要求10-23中任一项所述的car，其中当所述细胞外结构域结合至flt3时，表达所述car的t细胞被激活或刺激以增殖。
25.如权利要求10-24中任一项所述的car，其中当所述car在t细胞的表面上表达时，所述car指导t细胞杀伤表达flt3的细胞。
26.一种免疫细胞，其表达如权利要求10-25中任一项所述的car或包含编码如权利要求10-25中任一项所述的car的核酸。
27.如权利要求26所述的免疫细胞，其中所述免疫细胞是t细胞、nk细胞、巨噬细胞或单核细胞。
28.如权利要求26或27所述的免疫细胞，其中所述免疫细胞是t细胞。
29.如权利要求26-28中任一项所述的免疫细胞，其中所述免疫细胞包含核酸，其中所述核酸包含选自由以下组成的组的序列：seq id no:60、seq id no:63、seq id no:64、seqid no:65、seq id no:66、seq id no:67、seq id no:68和seq id no:69。
30.如权利要求26-29中任一项所述的免疫细胞，其中所述免疫细胞衍生自引入所述car或所述核酸之前的受...
【专利技术属性】
技术研发人员：V·M·桑德勒，E·施雷斯塔，R·梁，C·R·希罗奇恩斯基，R·本杰胡达，
申请(专利权)人：赫摩金尼克斯制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：
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