一种核酸、含有该核酸的组合物与缀合物及制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一种核酸、含有该核酸的组合物与缀合物及制备方法和用途，属于生物医药领域。本发明专利技术的siRNA及其缀合物以及含有它们的药物组合物能够特异性地靶向肝脏，从而可以抑制G蛋白偶联受体基因表达，并且具有较低的脱靶效应和良好的稳定性，可以实现过G蛋白偶联受体表达相关疾病和/或病症的治疗。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种核酸、含有该核酸的组合物与缀合物及制备方法和用途，属于生物医药领域。

技术介绍

1、gpr75是一种编码g蛋白偶联受体(gpcr)的基因。g蛋白偶联受体75(gpr75)是g蛋白偶联的受体家族的成员。它包含gpcr的大部分特征，即七个跨膜跨结构域、n末端的n-糖基化位点以及c末端的大量丝氨酸和苏氨酸磷酸化位点。gpr75在大脑中的新皮层、内嗅皮层、海马体、丘脑和下丘脑等许多组织中表达。研究表明，细胞色素p450衍生的二十碳二十烯酸20-羟基二十碳四烯酸(20-hete)已被证明与gpr75受体结合并活化。20-hete是由细胞色素p450(cyp)4a和4f家族酶产生的花生四烯酸的ω-羟基代谢产物。20-hete的尿液和/或血浆水平在肥胖和糖尿病患者中升高，并且20-hete刺激脂肪生成，与糖尿病的发病机制有关，诱导血糖的升高并阻碍胰岛素的细胞作用。此外，当喂食高脂肪饮食时，过表达cyp4al2-20-hete合酶的小鼠会迅速发展为肥胖，产生高血糖、高胰岛素血症和糖耐量受损。

2、肥胖大流行仍然是全世界的一个重大的公共卫生问题本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种siRNA，其特征在于，所述siRNA含有正义链和反义链，所述siRNA中的每个核苷酸各自独立地为修饰或未修饰的核苷酸，其中，所述正义链含有核苷酸序列I，所述反义链含有核苷酸序列II，所述核苷酸序列I和所述核苷酸序列II至少部分地反相互补形成双链区，所述核苷酸序列I和所述核苷酸序列II选自如下(i)-(ii)所示序列中的一组：

2.根据权利要求1所述的siRNA，其特征在于，所述核苷酸序列I与SEQ ID NO.1所示的核苷酸序列之间任选具有不多于1个核苷酸差异，和/或所述核苷酸序列II与SEQ ID NO.2所示的核苷酸序列之间任选具有不多于1个核苷酸差异；

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【技术特征摘要】

1.一种sirna，其特征在于，所述sirna含有正义链和反义链，所述sirna中的每个核苷酸各自独立地为修饰或未修饰的核苷酸，其中，所述正义链含有核苷酸序列i，所述反义链含有核苷酸序列ii，所述核苷酸序列i和所述核苷酸序列ii至少部分地反相互补形成双链区，所述核苷酸序列i和所述核苷酸序列ii选自如下(i)-(ii)所示序列中的一组：

2.根据权利要求1所述的sirna，其特征在于，所述核苷酸序列i与seq id no.1所示的核苷酸序列之间任选具有不多于1个核苷酸差异，和/或所述核苷酸序列ii与seq id no.2所示的核苷酸序列之间任选具有不多于1个核苷酸差异；

3.如权利要求1所述的sirna，其特征在于，所述正义链或所述反义链中的至少一个核苷酸为修饰的核苷酸，和/或至少一个磷酸酯基为具有修饰基团的磷酸酯基。

4.如权利要求3所述sirna，其特征在于，所述正义链和所述反义链中的每一个核苷酸独立地为氟代修饰的核苷酸或非氟代修饰的核苷酸；

5.如权利要求4所述的sirna，其特征在于，所述核苷酸的核糖基2’位的羟基被非氟基团取代形成的核苷酸选自2’-烷氧基修饰的核苷酸、2’-经取代的烷氧基修饰的核苷酸、2’-烷基修饰的核苷酸、2’-经取代的烷基修饰的核苷酸、2’-氨基修饰的核苷酸、2’-经取代的氨基修饰的核苷酸、2’-脱氧核苷酸中的一种；

6.如权利要求5所述的sirna，其特征在于，每一个非氟代修饰的核苷酸均为甲氧基修饰的核苷酸；所述甲氧基修饰的核苷酸为核糖基的2’-羟基被甲氧基取代而形成的核苷酸。

7.如权利要求3所述的sirna，其特征在于，所述具有修饰基团的磷酸酯基为磷酸酯基的磷酸二酯键中的至少一个氧原子被硫原子取代而形成的硫代磷酸酯基。

8.如权利要求7所述的sirna，其特征在于，所述具有修饰基团的磷酸酯基为具有如式(13)所示结构的硫代磷酸酯基：

9.如权利要求8所述sirna，其特征在于，所述硫代磷酸酯基连接存在于由以下位置组成的组中的至少一处：正义链或反义链任意一端的第一个和第二个核苷酸之间；正义链或反义链任意一端的第二个和第三个核苷酸之间；或上述的任意组合；

10.如权利要求9所述sirna，其特征在于，所述反义链的5’末端核苷酸为5’-磷酸核苷酸或5’-磷酸类似物修饰的核苷酸；

11.如权利要求1-10中任一项所述sirna，其特征在于，所述sirna选自下表：

12.一种sirna缀合物，其特征在于，所述sirna缀合物含有权利要求1-11中任一项所述的sirna以及缀合连接至该sirna的缀合基团。

13.根据权利要求12所述的sirna缀合物，其特征在于，所述缀合基团包含药学上可接受的靶向基团和接头，并且，所述sirna、所述接头和所述靶向基团依次共价或非共价连接；所述接头连接至所述sirna的正义链3’末端或正义链5’末端；所述接头具有如式(19)所示的结构：

14.根据权利要求13所述的sirna缀合物，其特征在于，所述sirna缀合物具有式(24)、(25)或(26)所示的结构：

15.如权利要求14所述的sirna缀合物，其特征在于，每个l1独立地选自于由基团a1-a14及任意...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐春雷，王华冰，范为正，
申请(专利权)人：江南大学，
类型：发明
国别省市：