内酰胺化合物制造技术

本发明专利技术涉及内酰胺化合物，尤其提供了（Ｎ）－（（Ｓ）－２－羟基－３－甲基－丁酰基）－１－（Ｌ－丙氨酰基）－（Ｓ）－１－氨基－３－甲基－２，３，４，５－四氢－１Ｈ－３－苯并氮杂－２－酮，其使用方法以及制备所述化合物的方法。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物和有机化学领域，并涉及抑制p-淀粉状蛋白肽 (p-amyloid pept ide )释放和/或其合成的化合物，
技术介绍
PCT申请PCT/US97/22986中描述了一些内醜胺化合物，这些化合 物可抑制p-淀粉状蛋白肽释放和/或其合成，并因此可用于治疗阿尔茨 海默氏病(Alzheimer，s disease),本专利技术提供了新的结晶(N) - ((S) -2-羟基-3-甲基-丁酰基)-1- (L-丙氨耽基)-(S)-l-氡基-3-甲基-2， 3， 4, 5-四氢-lH-3-苯并氮杂萆-2-新二水合物、其组合物、使用该结晶二水合物的方法、制备该结晶二 水合物的方法以及制备其中间体的方法.本专利技术结晶二水合物可用于 抑制p-淀粉状蛋白肽释放和/或其合成，并因此可用于治疗阿尔茨海默氏病 因为(N) - ((S) -2-羟基-3-甲基-丁耽基)-1- (L-丙氨酜基)-(S) -l-氨基-3-甲基-2， 3, 4， 5-四氨-lH-3-苯并氮杂革-2-稱可用于治疗阿尔 茨海默氏病，所以需要以纯的、稳定的结晶形式制得该化合物以满足 严格的药物要求和规范.本专利技术新的结晶二水合物具有适于方便地以 商业规模配制例如口服片刑的性质.制备(N) — ((S) -2-羟基-3-甲基-丁耽基)-1- (L-丙氨耽基)-(S) -l-氨基-3-甲基-2， 3， 4， S-四氩-lH-3-苯并氛杂萆-2-嗣的方法也需要是 便于以工业规模搮作的方法.此外，产物应当呈易于过滤、易于干燥 和便于贮存的形式.此外，本专利技术结晶二水合物具有合适的加工和贮 存性质.已经发现，(N)-((S)-2-羟基-3-甲基-丁酰基)-l-(L-丙氛酰 基)-(S)-l-氨基-3-甲基-2， 3， 4, S-四氦-lH-3-苯并氣杂苯-2-嗣可以 以具有有利性质的二水合物形式制得，并且该新形式的制备方法实现 了上述所需特征.专利技术概述本专利技术提供了 (N) - ((S) -2-幾基-3-甲基-丁酰基)-1- (L-丙氨耽 基)-(S)-l-氨基-3-甲基-2，3，4,5-四氢-lH-3-苯并氮杂萆-2-稱二水 合物.在另一个实施方案中，本专利技术提供了药物组合物，其中包含 (N) — ( (S) -2-羟基-3-甲基-丁酰基)-1- (L-丙氨跌基)—(S) -1-氨基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-111-3-苯并氮杂萆-2-稱二水合物和可药用稀释 刑.在一个本专利技术方法方面中，本专利技术涉及抑制p-淀粉状蛋白肽释放 和/或其合成的方法，包括给有此需要的患者施用有效量的 (N) 一 ((S) -2-羟基-3-甲基-丁酰基)-1- (L-丙氨跣基)一 (S) -1-氨基-3-甲基-2, 3， 4， 5-四氢-lH-3-苯并氮杂箪刁-稱二水合物.在一个特别的 方法实施方案中，本专利技术提供了治疗阿尔茨海默氏病的方法，包括给 有此需要的患者施用有效量的(N)-((S)-2-羟基-3-甲基-丁跣 基)-l-(L-丙氨酰基)-(S)-l-氨基-3-甲基-2， 3， 4， 5-四氩-lH-3-苯并 氮杂蕈-2-嗣二水合物.本专利技术还提供了预防或抑制阿尔茨海默氏病进 行的方法，包括给有此需要的患者施用有效量的00-((S)-2-羟基-3-甲基-丁酰基)-1- (L-丙氨跣基)—(S) -1-氛基-3-甲基-2， 3， 4， 5-四氢 -lH-3-苯并氮杂萆-2-酮二水合物，也就是说，本专利技术提供了 (N)-((S)-2-羟基-3-甲基-丁酰 基)-1- (L-丙氨酜基)■> (S) -1-氨基-3-甲基-2， 3, 4， 5-四氦-lH-3-苯并 氮杂蕈-2-嗣二水合物在制备用于抑制p-淀粉状蛋白肽释放和/或其合 成，包括用于治疗阿尔茨海默氏病的药物中的应用.在另 一个实施方案中，本专利技术提供了制备00 一 ((S) -2-羟基-3-甲 基-丁酰基)-l-(L-丙氛酰基)-(S)-l-氨基-3-甲基-2， 3，4,5-四氢 -lH-3-苯并氮杂蕈-2-稱二水合物的方法.在另一个实施方案中，本专利技术提供了制备内酰胺化合物，包括 (N) - ((S) -2-羟基-3-甲基-丁酰基)-1- (L-丙氛酰基)-(S) -1-氨基-3-甲基2， 3， 4， 5-四氩-lH-3-苯并氮杂罩-2-明的方法以及制备其中间体 的方法.专利技术详迷本文所用术语具有下述含义适于"ee"或"对映体过量"是指一种对映体E,在两种对映体的 混合物(B, + E2)中的过量百分比，并且是通过公式((B, - E2) + (E, + E2)) xlOO% -ee计算的.如本领城众所周知的，对映体过量可通过化合物 或其衍生物的毛细管电泳和手性HPLC来测定.在本文中，使用关于甘油醛的异构体立体化学的(R)-和(S)-的 Cahn-Prelog-Ingold命名和L-和D-命名来描述具体异构体.本专利技术提供了 (N)-((S)-2-羟基-3-甲基-丁酰基)-l-(L-丙氨耽 基)-(S) -1-氨基-3-甲基-2， 3， 4， 5-四氩-lH-3-苯并氮杂蕈-2-酮二水 合物，特别是结晶(N)-((S)-2-羟基-3-甲基-丁耽基)-l-(L-丙氨酰 基)-(S)-1-氡基-3-甲基-2， 3， 4， 5_四氛-lH-3-苯并氮杂蕈-2-嗣二水 合物.可采用多种方法来确定结晶形式的有机化合物的特征.例如，这 些方法包括差示扫描量热法、罔态NMR光谦测定法、红外光详法和X-射线粉末衍射.在这些方法当中，X-射线粉末衍射和固态NMR光详法 在鉴定和区別晶形方面非常有用.X-射线粉末衍射分析是如下所述进行的.用玛瑙研钵和研扦将样 本轻微研磨或不研磨，将样本装栽到用于X-射线粉末衍射测定的样本 固定器上.X-射线粉末衍射图样是用装配有CuKa源a - 1.54056A ) 的Siemens D5000 X-射线粉末衍射仪测定的，其中该衍射仪在50 kV 和40 mA运转，并且使用1咖的发散狭缝尺寸、1咖的接收狭缝和 0. 1咖的检测器狭缝.每个样本以0. 02。的步长和3秒/步的最大扫 描速度在4°-35。 (20)之间扫描.使用Kevex固态硅锂检测器收集数 据.最理想地，常規运行硅标准物来检查该装置准线.晶体学领域众所周知的是，对于给定晶形，衍射峰的相对强度和 峰宽可能会由于多种因素，包括择优取向和/或粒径效应而变化，当存 在择优取向和/或粒径效应时，峰强度可能会改变，但是多晶型物的特 征峰位置不变，参见例如The United States Pharmacopoeia #24， National Formulary # 19, p.1843-1844, 2000,使用研磨来将本文公开的某些衍射困的峰强度的强度差异减到最 少.然而，如果研磨显著改变衍射图或改变样本的晶态，则应当使用 未研磨样本的衍射困.研磨用小的玛瑙研钵和研扦.在研磨期间，将 玛瑙研钵固定，并给研枰施加轻微压力.5峰位置是以2e值获得的，并且对于大多数显著特征(大于20%的相对强度)，峰强度是用双衍生峰挑选法测定的.因此，本专利技术涉及结晶(N) - ((S) -2-羟基-3-甲基-丁耽基)-1- (L-丙氨酰基)-(8)-1-氨基本文档来自技高网...

【技术保护点】
（Ｎ）－（（Ｓ）－２－羟基－３－甲基－丁酰基）－１－（Ｌ－丙氨酰基）－（Ｓ）－１－氨基－３－甲基－２，３，４，５－四氢－１Ｈ－３－苯并氮杂＊－２－酮。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：TM柯尼，JE奥迪亚，D米切尔，SL麦克丹尼尔，LA布茨利，GL恩格尔，JA埃金斯，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]