用于cGAS-STING和STAT3通路调节以对癌症进行免疫治疗性治疗的球形核酸制造技术

本公开总体上涉及球形核酸(SNA)，即具有被寡核苷酸的径向呈递包围的核的纳米结构，所述球形核酸可以激活细胞质DNA传感器，所述胞质DNA传感器包含但不限于环状GMP‑AMP合酶(cGAS)。在一些实施例中，所述SNA还使转录因子失活，所述转录因子包含但不限于信号转导子和转录激活子3(STATS)。本文还提供了制备和使用所述SNA的方法。在一些方面中，本公开提供了一种球形核酸(SNA)，其包括(a)纳米颗粒核；以及(b)与所述纳米颗粒核的外表面连接的寡核苷酸壳，所述寡核苷酸壳包括双链DNA寡核苷酸或单链茎环DNA寡核苷酸，所述双链DNA寡核苷酸或所述单链茎环DNA寡核苷酸激活环状GMP‑AMP合酶(cGAS)，并且长度为至少15个碱基对。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】

本公开总体上涉及球形核酸(sna)，即具有被寡核苷酸的径向呈递包围的核的纳米结构，所述球形核酸可以激活环状gmp-amp合酶(cgas)。在一些实施例中，所述sna还使信号转导子和转录激活子3(stat3)失活。本文还提供了制备和使用所述sna的方法。

技术介绍

1、干扰素基因刺激因子(sting)通路的激活代表促进针对肿瘤的先天和适应性免疫应答的主要免疫感测机制之一1。肿瘤源性dna由抗原呈递细胞中的环状gmp-amp合酶(cgas)识别。在核酸识别后，cgas产生环状二核苷酸gmp-amp(cgamp)。cgamp进而与衔接蛋白sting结合并激活所述衔接蛋白，并触发干扰素调节因子3(irf3)和核因子-κb(nf-κb)依赖性转录，以促进自然杀伤(nk)细胞、促炎巨噬细胞和t细胞的激活1。

技术实现思路

1、sting激动性环状二核苷酸(cdn)的肿瘤内施用拮抗多种癌症模型，包含原位胶质母细胞瘤(gbm)模型中的肿瘤进展2，并且目前正在患有晚期非cns癌症的患者的i期临床试验中进行测试。然而，有限的稳定本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种球形核酸(SNA)，其包括：

2.根据权利要求1所述的SNA，其中所述寡核苷酸壳包括多种双链DNA寡核苷酸和/或单链茎环DNA寡核苷酸，所述多种双链DNA寡核苷酸和/或单链茎环DNA寡核苷酸中的每一种激活cGAS，并且长度为至少15个碱基对。

3.根据权利要求1所述的SNA，其中所述寡核苷酸壳由多种双链DNA寡核苷酸和/或单链茎环DNA寡核苷酸组成，所述多种双链DNA寡核苷酸和/或单链茎环DNA寡核苷酸中的每一种激活cGAS，并且长度为至少15个碱基对。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的SNA，其中所述寡核苷酸壳包括多种双链DNA寡核苷酸，...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

1.一种球形核酸(sna)，其包括：

2.根据权利要求1所述的sna，其中所述寡核苷酸壳包括多种双链dna寡核苷酸和/或单链茎环dna寡核苷酸，所述多种双链dna寡核苷酸和/或单链茎环dna寡核苷酸中的每一种激活cgas，并且长度为至少15个碱基对。

3.根据权利要求1所述的sna，其中所述寡核苷酸壳由多种双链dna寡核苷酸和/或单链茎环dna寡核苷酸组成，所述多种双链dna寡核苷酸和/或单链茎环dna寡核苷酸中的每一种激活cgas，并且长度为至少15个碱基对。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的sna，其中所述寡核苷酸壳包括多种双链dna寡核苷酸，并且所述多种双链dna寡核苷酸中的每种双链dna寡核苷酸包括一条包括seq id no:3的链和另一条包括seq id no:4的链。

5.根据权利要求1至3中任一项所述的sna，其中所述寡核苷酸壳由多种双链dna寡核苷酸组成，并且所述多种双链dna寡核苷酸中的每种双链dna寡核苷酸包括一条包括seq idno:3的链和另一条包括seq id no:4的链。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的sna，其中所述双链dna寡核苷酸和/或所述单链茎环dna寡核苷酸使信号转导子和转录激活子3(stat3)失活。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的sna，其中所述寡核苷酸壳包括多种双链dna寡核苷酸和/或单链茎环dna寡核苷酸，所述多种双链dna寡核苷酸和/或单链茎环dna寡核苷酸中的每一种激活cgas，使信号转导子和转录激活子3(stat3)失活，并且长度为至少15个碱基对。

8.根据权利要求1至6中任一项所述的sna，其中所述寡核苷酸壳由多种双链dna寡核苷酸和/或单链茎环dna寡核苷酸组成，所述多种双链dna寡核苷酸和/或单链茎环dna寡核苷酸中的每一种激活cgas，使信号转导子和转录激活子3(stat3)失活，并且长度为至少15个碱基对。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的sna，其中所述纳米颗粒核为金属核、半导体核、绝缘体核、上转换核、胶束核、树枝状聚合物核、脂质体核、聚合物核、金属有机框架核、脂质纳米颗粒核、蛋白质核或其组合。

10.根据权利要求9所述的sna，其中所述聚合物为聚丙交酯、聚丙交酯-聚乙交酯共聚物、聚己内酯、聚丙烯酸酯、海藻酸盐、白蛋白、聚吡咯、聚噻吩、聚苯胺、聚乙烯亚胺、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(乳酸-共-乙醇酸)(plga)或壳聚糖。

11.根据权利要求9所述的sna，其中所述纳米颗粒核包括金、银、铂、铝、钯、铜、钴、铟、硒化镉、氧化铁、富勒烯、金属有机框架、二氧化硅、硫化锌或镍。

12.根据权利要求9所述的sna，其中所述脂质纳米颗粒核包括可电离脂质、磷脂、甾醇和脂质-聚乙二醇(脂质-peg)缀合物。

13.根据权利要求12所述的sna，其中所述寡核苷酸壳中的每种寡核苷酸通过所述脂质-peg缀合物与所述脂质纳米颗粒核的外部共价连接。

14.根据权利要求9所述的sna，其中所述脂质体核包括多个脂质基团。

15.根据权利要求14所述的sna，其中所述多个脂质基团包括选自由以下组成的组的脂质：磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油和磷脂酰乙醇胺脂质家族。

16.根据权利要求15所述的sna，其中所述脂质选自由以下组成的组：1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(dopc)、1,2-二肉豆蔻酰基-sn-磷脂酰胆碱(dmpc)、1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-磷脂酰胆碱(popc)、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸-(1’-rac-甘油)(dspg)、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸-(1’-rac-甘油)(dopg)、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(dspc)、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(dppc)、1,2-二-(9z-十八烯酰基)-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(dope)和1,2-二十六酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(dppe)。

17.根据权利要求9至16中任一项所述的sna，其中所述寡核苷酸壳中的至少一种寡核苷酸通过脂质锚定基团与所述脂质体核或所述脂质纳米颗粒核的外部连接。

18.根据权利要求17所述的sna，其中所述脂质锚定基团与所述至少一种寡核苷酸的5’端或3’端连接。

19.根据权利要求17或权利要求18所述的sna，其中所述脂质锚定基团为生育酚、dope脂质或胆固醇。

20.根据权利要求1至19中任一项所述的sna，其中所述寡核苷酸壳包括一种或多种另外的寡核苷酸。

21.根据权利要求20所述的sna，其中所述一种或多种另外的寡核苷酸包括dna、rna或其组...

【专利技术属性】
技术研发人员：亚历山大·H·斯泰格，查德·A·米尔金，阿坎莎·桑贾伊·马哈詹，米歇尔·霍普·特普连斯基，朴廷洙，马修·库奥·瓦舍尔，安德鲁·约瑟夫·西内格拉，
申请(专利权)人：西北大学，
类型：发明
国别省市：