本发明专利技术提供了液态控释药物递送组合物，其在注射入体内后胶凝，形成原位控释药物植入物。本发明专利技术组合物特征为不溶于水的凝胶形成聚合物、聚合物溶解于其中的聚乙二醇溶剂和待递送的药物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】原位胶凝的药物递送系统 相关申请本申请要求2003年6月26日提交的美国临时申请60/482677和2004年5月28日提交的60/575307的权益，其说明书通过引用结合到本文中。 专利
本专利技术涉及控释和缓释药物递送系统的领域，特别是可注射药物递送植入物的领域。 专利技术背景今天市场上很多有用的药物其传统给药方法很不理想。推注和口服单位剂量典型地导致活性药物极高的初始全身浓度，超出治疗浓度，该浓度随时间而下降，如果没有及时再次给予推注，浓度将跌至治疗浓度以下。结果是不能持续维持理想的药物治疗浓度，具有与高度全身暴露于药物有关的中毒风险，并且最低有效剂量的维持依赖于以规定的时间间隔重复给药。患者对给药方案的依从性也很难保证，特别是治疗过程很长、时间不定或需终身持续时。需要更有效释放这些药物的方法，以便在待治疗组织中长期稳定维持治疗浓度，并受患者依从性差的损害最小、理想地具有最小限度的全身暴露或无关组织和器官的暴露。现代药物发现方法导致发展了很多药物，比起通过传统药物化学方法开发的药物，它们更有效，但是溶解性较差。这些通常复杂的药物的开发导致需要更有效和更高效递送这种药物的方法。已开发了缓释和控释药物递送系统以适应这些需求。植入泵和-->储库是待开发的优先解决方案，其以各种机制来调节药物释放。已开发了各种充满药物的聚合物基质，作为可植入的药物储库。当所含药物扩散通过和离开基质并且周围组织时，这些聚合物植入物在几天、几周或几个月的时间内逐渐释放药物。聚合物药物递送组合物提供3个主要的优点：(1)药物的局部释放。产品可直接植入需要药物作用的部位，因此可减小药物的全身暴露。这对于涉及各种全身副作用的毒性药物(例如化学治疗药)特别重要。(2)药物的缓释。药物在长时间内释放，消除了多次注射或口服给药的需要。这改善了患者的依从性，特别是对于需要频繁给药的慢性病征，例如酶或荷尔蒙不足的替代疗法或顽固性疾病如肺结核的长期抗生素治疗。(3)药物的稳定性。聚合物基质保护药物免受生理环境特别是循环酶的影响，因此改善了体内稳定性。这使得该技术对不稳定蛋白质和多肽的递送特别有吸引力。由于以上理由，现在已经很好地建立了充满药物的聚合物植入物作为缓释药物递送装置的用途。一类已有植入物由已成型装置组成，其大小范围从火柴大小的圆柱体(例如NorplantTM(左炔诺孕酮)和ZoladexTM(醋酸戈舍瑞林)植物物)到微球(例如在商品名LupronDepotTM(醋酸亮丙瑞林)下销售的缓释制剂)。肉眼可见装置的主要缺点是它们的物理大小。例如ZoladexTM圆柱体的植入需要使用14或16号的注射针头，而NorplantTM圆柱体的植入需要在局部麻醉下进行外科切口，以后用类似的程序更换和/或清除它们。(ZoladexTM圆柱体是生物可降解的，而NorplantTM植入物基于不可生物降解的硅酮。)这种植入物的自我给药是不可行的，并且需要受训医务人员的参与也极大地提高了这种治疗的成本和不便。通过在低温下碾碎或磨碎药物与胶凝聚合物的混合物的权宜之-->计，已减小含药聚合物植入物的大小，如美国专利5,385,738所述。然后所得的粉末悬浮在粘稠的非水溶剂中，例如聚乙二醇或生物相容的油，以获得可注射组合物。大小的问题同样地已通过微球植入物克服，它可通过注射微球的水混悬液进行给药(合适时自我给药)。例如，Lupron DepotTM可用22或23号注射针头轻松地注射。因为微球不能从身体里取出，因此它们必须基于生物可降解的聚合物。然而，如果微球水混悬液储存了任何长度的时间，药物将从颗粒中扩散进入水相，此外，生物可降解基质本身在水环境下易于水解。基于这些原因，可注射的水混悬液必须在注射时配制。第二个缺点是必须肌肉内注射。最后，微球的制备是复杂的过程，该过程不易重复地和可靠地实现，生产过程的管理机构批准(regulatory validation)对于这种产品的商业化也是重要的障碍。与预成型固体装置不同的另一类植入物是可注射的液体。注射时液体原位转化为固体植入物。这类植入物以暴露在生理环境时含药液相转化为含药凝胶相的组合物为代表。这些原位胶凝组合物有几个优点：它们可容易和可靠地用标准方法生产、它们可以以方便注射的液体形式储存、它们能局部埋置以实现局部递送、它们在胶凝前可流动以便填满空隙而且产生较不明显的皮下植入物。此外，凝胶植入物可作为细胞建群和组织生长的支架。有各种条件变化可以引发原位胶凝组合物的胶凝作用。其中包括pH值、同渗质量摩尔浓度、温度、水浓度的变化和特殊离子浓度的改变。当温度超过临界溶液温度时，温度敏感型原位胶凝组合物逐渐从溶胶转变为凝胶，这种情况下药物递送系统的临界溶液温度必须适当接近于体温。一个实例是聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，在商品名PluronicTM F 127下销售。该材料的25-40％水溶液在体温附近胶凝，药物从这种凝胶中的释放持续最多一星期。这种组合物的缺点-->是必须通过冷冻储存小心地防止它们过早胶凝，并且还没有开发出在体温附近能经历溶胶-凝胶转变的生物可降解聚合物。也报道了其药物释放曲线受温度和pH值调节的水凝胶(T.G.Park，in Biomaterials 20：517-521(1999))。另一类组合物与水接触后形成凝胶。例如，含药的单油酸甘油酯(GMO)能作为液态层状相注射，注射后与水接触形成高度粘稠的立方体相水合物。药物在几天内从立方体相中释放。基于GMO的可注射药物储库产品的实例是在商品名ElyzolTM下销售的甲硝唑牙科用凝胶制剂。由于立方体相的高水含量，GMO制剂易于迅速释放药物，并且受限于作用持续时间不超过5天。很少有生物相容的液晶组合物能满足在生理条件下相变为足够粘稠状态的需要。另一方面，与水接触后沉淀的聚合物却很多，并且存在多种方法以形成与水接触后胶凝的组合物。基于原位胶凝组合物的方法描述于美国专利4,938,763、5,077,049、5,278,202、5,324,519和5,780,044，它们全部通过引用结合到本文中。例如，AkigelTM药物递送系统由溶解在N-甲基-2-吡咯酮(NMP)中的生物可降解的聚(DL-丙交酯-乙交酯)(PLGA)共聚物(75∶25摩尔比率)组成。可在生产中将药物掺入PLGA溶液中，或者在使用时由医师加入。液态产品通过小号注射针头皮下注射或肌内注射，在组织液中水置换NMP载体因此导致PLGA沉淀，形成固体的薄膜或植入物。然后当体内的聚合物基质随时间而被侵蚀时，结合在植入物中的药物以控释方式释放。这类基于PLGA的植入物能在几个月的时间内释放药物。利用该技术的产品实例是醋酸亮丙瑞林制剂，在商品名EligardTM下销售。AkigelTM系统使用N-甲基吡咯烷酮(NMP)作为PLGA共聚物的溶剂。NMP是能迅速从植入物中扩散出来的与水可混溶的低分子量和低粘性溶剂。注射组合物中溶剂的迅速扩散可以导致聚合物迅速和不均匀沉淀、植入物的收缩、局部刺激甚至由于组织暴露在局部-->高浓度溶液中而坏死。使用液态聚合物作为原位胶凝组合物的溶剂描述本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种可注射药物组合物，所述组合物包含：（ａ）药物；（ｂ）聚乙二醇；（ｃ）生物相容和生物可降解的聚（ＤＬ－丙交酯－乙交酯）（ＰＬＧＡ）聚合物；其中生物可降解的ＰＬＧＡ聚合物可溶解、分散或混悬在聚乙二醇中。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-6-26 60/482,677;US 2004-5-28 60/575,3071.一种可注射药物组合物，所述组合物包含：(a)药物；(b)聚乙二醇；(c)生物相容和生物可降解的聚(DL-丙交酯-乙交酯)(PLGA)聚合物；其中生物可降解的PLGA聚合物可溶解、分散或混悬在聚乙二醇中。2.权利要求1的组合物，其中聚乙二醇的平均分子量在约100-6000之间。3.权利要求2的组合物，其中聚乙二醇的平均分子量在约200-400之间。4.权利要求1-3中任一项的组合物，其中所述药物溶解在聚乙二醇中。5.权利要求1-3中任一项的组合物，其中所述PLGA聚合物溶解在聚乙二醇中。6.权利要求4的组合物，其中所述PLGA聚合物溶解在聚乙二醇中。7.权利要求1-6中任一项的组合物，其中所述药物选自肽、蛋白质、聚乙二醇化肽和聚乙二醇化蛋白质。8.权利要求1-6中任一项的组合物，其中所述药物是前药。9.权利要求1-6中任一项的组合物，其中所述药物是联合药物。10.权利要求9的组合物，其中联合药物包含与双氯芬酸连接的吗啡。11.一种给予患者药物的方法，所述方法包括向患者中注射权利要求1-10中任一项的组合物。12.一种在患者中形成聚合物缓释药物递送凝胶的方法，所述方-->法包括向患者中注射权利要求1-10中任一项的组合物。13.一种给予权利要求1-10中任一项的组合物的方法，其中所述组合物与含水液体共同给予。14.权利要求13的方法，其中所述含水液...
【专利技术属性】
技术研发人员：P阿什顿，J陈，D苏，
申请(专利权)人：普西维达公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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