用于治疗夏科-马里-图思病的靶向PMP22的化合物制造技术

本文提供了用于抑制外周髓鞘型蛋白质22(PMP22)mRNA的化合物。本文还提供了使用此类化合物治疗夏科‑马里‑图思病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】

本披露涉及用于治疗夏科-马里-图思病的化合物和方法。更特别地，本披露涉及pmp22的抑制剂及其在治疗夏科-马里-图思病中的用途。

技术介绍

1、夏科-马里-图思(cmt)病是一种特征在于缓慢进行性肌肉萎缩的遗传性周围神经病。cmt是最常见的遗传性神经系统病症之一，整个美国和欧洲大约150,000人受到影响。cmt病存在几种亚型，每种亚型都有不同的遗传成因。cmt的最常见形式(占病例的多达60％)是1a型cmt(cmt1a)，它是由于一个pmp22等位基因的重复导致外周髓鞘型蛋白质22(pmp22)蛋白过量引起的。

2、pmp22蛋白是髓鞘的主要组分，占使外周神经绝缘的髓鞘的百分之二与百分之五之间。虽然pmp22的确切作用尚未可知，但有证据表明pmp22的过表达改变了施万细胞(负责在神经元周围产生髓鞘的细胞)的生长和分化。髓鞘是脂质和蛋白质的保护层，其在神经轴突周围起绝缘作用，并且有助于能够快速传导神经信号。据报道，除了导致产生新髓鞘的能力不足之外，髓鞘中过量pmp22蛋白的存在会直接使髓鞘不稳定，导致脱髓鞘率增加。髓鞘的缺陷降低了神经信号可沿神本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种化合物，所述化合物包含杂交以形成双链核酸的反义链和有义链，其中所述反义链和所述有义链各自的长度为15至25个核苷酸，所述反义链的核苷酸序列与人外周髓鞘型蛋白质22mRNA(SEQ ID NO：1170)至少90％互补，并且所述有义链的核苷酸序列与所述反义链的核苷酸序列在双链区中具有不超过两个错配。

2.如权利要求1所述的化合物，其中所述反义链和所述有义链各自的长度为15至25个核苷酸，所述反义链的核苷酸序列包含以下SEQ ID NO中的任一个的至少15个连续核苷酸：SEQ ID NO 491、492、493、494、495、497、498、503、504、506、51...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

1.一种化合物，所述化合物包含杂交以形成双链核酸的反义链和有义链，其中所述反义链和所述有义链各自的长度为15至25个核苷酸，所述反义链的核苷酸序列与人外周髓鞘型蛋白质22mrna(seq id no：1170)至少90％互补，并且所述有义链的核苷酸序列与所述反义链的核苷酸序列在双链区中具有不超过两个错配。

2.如权利要求1所述的化合物，其中所述反义链和所述有义链各自的长度为15至25个核苷酸，所述反义链的核苷酸序列包含以下seq id no中的任一个的至少15个连续核苷酸：seq id no 491、492、493、494、495、497、498、503、504、506、510、511、514、515、516、518、524、526、529、531、532、533、534、535、536、538、539、540、541、542、543、545、546、547、548、550、553、554、556、558、559、560、561、563、567、569、575、576、579、580、581、582、583、585、590、591、595、597、600、605、609、610、618、622、623、628、630、631、633、635、637、639、641、642、643、644、645、1112、1113、1114、1115、1116、1117、1118、1119、1120、1122、1124、1125、1126、1127、1128、1129、1130、1131、1132、1133、1134、1135、1136、1137、1138、1139、1140、1141、1142、1143、1144、1145、1146、1147、1148、1149、1150、1151、1152、1153、1154、1155、1156、1157、1158、1159、1160、1161、1162、1163、1164、1165、1166、1167、1168、1169、1118、1121、1123、1126和1144，并且所述有义链的核苷酸序列与所述反义链的核苷酸序列具有不超过两个错配。

3.如权利要求2所述的化合物，其中所述反义链的核苷酸序列包含选自以下seq id no中的任一个的至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22或23个连续核苷酸：seq id no 491、492、493、494、495、497、498、503、504、506、510、511、514、515、516、518、524、526、529、531、532、533、534、535、536、538、539、540、541、542、543、545、546、547、548、550、553、554、556、558、559、560、561、563、567、569、575、576、579、580、581、582、583、585、590、591、595、597、600、605、609、610、618、622、623、628、630、631、633、635、637、639、641、642、643、644、645、1112、1113、1114、1115、1116、1117、1118、1119、1120、1122、1124、1125、1126、1127、1128、1129、1130、1131、1132、1133、1134、1135、1136、1137、1138、1139、1140、1141、1142、1143、1144、1145、1146、1147、1148、1149、1150、1151、1152、1153、1154、1155、1156、1157、1158、1159、1160、1161、1162、1163、1164、1165、1166、1167、1168、1169、1118、1121、1123、1126和1144。

4.如权利要求3所述的化合物，其中所述反义链的核苷酸序列包含选自以下seq id no中的任一个的核苷酸序列的19个连续核苷酸：seq id no 491、492、493、494、495、497、498、503、504、506、510、511、514、515、516、518、524、526、529、531、532、533、534、535、536、538、539、540、541、542、543、545、546、547、548、550、553、554、556、558、559、560、561、563、567、569、575、576、579、580、581、582、583、585、590、591、595、597、600、605、609、610、618、622、623、628、630、631、633、635、637、639、641、642、643、644、645、1112、1113、1114、1115、1116、1117、1118、1119、1120、1122、1124、1125、1126、1127、1128、1129、1130、1131、1132、1133、1134、1135、1136、1137、1138、1139、1140、1141、1142、1143、1144、1145、1146、1147、1148、1149、1150、1151、1152、1153、1154、1155、1156、1157、1158、1159、1160、1161、1162、1163、1164、1165、1166、1167、1168、1169、1118、1121、1123、1126和1144。

5.如权利要求1所述的化合物，其中所述反义链的长度为17至23个核苷酸。

6.如权利要求1所述的化合物，其中所述反义链的长度为19至21个核苷酸。

7.如权利要求1所述的化合物，其中所述反义链的长度为21至23个核苷酸。

8.如权利要求1所述的化合物，其中所述反义链的长度为19个核苷酸。

9.如权利要求1所述的化合物，其中所述反义链的长度为20个核苷酸。

10.如权利要求1所述的化合物，其中所述反义链的长度为21个核苷酸。

11.如权利要求1所述的化合物，其中所述反义链的长度为22个核苷酸。

12.如权利要求1所述的化合物，其中所述反义链的长度为23个核苷酸。

13.如权利要求1所述的化合物，其中所述反义链的核苷酸序列与seq id no：1至少95％互补。

14.如权利要求1所述的化合物，其中所述反义链的核苷酸序列与seq id no：1为100％互补。

15.如权利要求1所述的化合物，其中所述有义链的长度为17至23个核苷酸。

16.如权利要求1所述的化合物，其中所述有义链的长度为19至21个核苷酸。

17.如权利要求1所述的化合物，其中所述有义链的长度为21至23个核苷酸。

18.如权利要求1所述的化合物，其中所述有义链的长度为19个核苷酸。

19.如权利要求1所述的化合物，其中所述有义链的长度为20个核苷酸。

20.如权利要求1所述的化合物，其中所述有义链的长度为21个核苷酸。

21.如权利要求1所述的化合物，其中所述有义链的长度为22个核苷酸。

22.如权利要求1所述的化合物，其中所述有义链的长度为23个核苷酸。

23.如权利要求1所述的化合物，其中所述双链区的长度为15至25个核苷酸对。

24.如权利要求1所述的化合物，其中所述双链区的长度为17至23个核苷酸对。

25.如权利要求1所述的化合物，其中所述双链区的长度为19至21个核苷酸对。

26.如权利要求1所述的化合物，其中所述双链区的长度为19个核苷酸对。

27.如权利要求1所述的化合物，其中所述双链区的长度为20个核苷酸对。

28.如权利要求1所述的化合物，其中所述双链区的长度为21个核苷酸对。

29.如权利要求1所述的化合物，其中所述有义链的核苷酸序列与所述反义链的核苷酸序列在所述双链区中具有不超过一个错配。

30.如权利要求1所述的化合物，其中所述有义链的核苷酸序列与所述反义链的核苷酸序列在所述双链区中没有错配。

31.如权利要求4所述的化合物，其中所述反义链的长度为21个核苷酸，并且所述反义链的核苷酸序列与选自以下seq id no中的任一个的核苷酸序列相同：seq id no 491、492、493、494、495、497、498、503、504、506、510、511、514、515、516、518、524、526、529、531、532、533、534、535、536、538、539、540、541、542、543、545、546、547、548、550、553、554、556、558、559、560、561、563、567、569、575、576、579、580、581、582、583、585、590、591、595、597、600、605、609、610、618、622、623、628、630、631、633、635、637、639、641、642、643、644和645。

32.如权利要求4所述的化合物，其中所述反义链的长度为23个核苷酸，并且所述反义链的核苷酸序列与选自以下seq id no中的任一个的核苷酸序列相同：seq id no 1112、1113、1114、1115、1116、1117、1118、1119、1120、1122、1124、1125、1126、1127、1128、1129、1130、1131、1132、1133、1134、1135、1136、1137、1138、1139、1140、1141、1142、1143、1144、1145、1146、1147、1148、1149、1150、1151、1152、1153、1154、1155、1156、1157、1158、1159、1160、1161、1162、1163、1164、1165、1166、1167、1168、1169、1118、1126和1144。

33.如权利要求1所述的化合物，其中所述反义链和所述有义链不是共价连接的。

34.如权利要求1所述的化合物，其中所述反义链与所述有义链的杂交形成至少一个平端。

35.如权利要求34所述的化合物，其中所述反义链与所述有义链的杂交在所述化合物的每个末端处都形成平端。

36.如权利要求1所述的化合物，其中至少一条链包含一至五个核苷酸的3’核苷酸突出端。

37.如权利要求36所述的化合物，其中所述有义链包含所述3’核苷酸突出端。

38.如权利要求36所述的化合物，其中所述反义链包含所述3’核苷酸突出端。

39.如权利要求36所述的化合物，其中所述有义链和所述反义链各自包含一至五个核苷酸的3’核苷酸突出端。

40.如权利要求38所述的化合物，其中所述反义链的3’核苷酸突出端的每个核苷酸与seq id no：1互补。

41.如权利要求38所述的化合物，其中所述反义链的3’核苷酸突出端的每个核苷酸不与seq id no：1互补。

42.如权利要求36所述的化合物，其中所述3’核苷酸突出端的每个核苷酸都是脱氧胸苷。

43.如权利要求36所述的化合物，其中所述3’核苷酸突出端的长度为两个核苷酸。

44.如权利要求1所述的化合物，其中所述双链核酸包含以下任一对的反义链和有义链：seq id no：1018和1144；seq id no：1018和1144；seq id no：993和1164；seq id no：1108和1156；seq id no：1051和1158；seq id no：1069和1168；seq id no：993和1164；seqid no：1108和1156；seq id no：1047和1160；seq id no：1111和1161；seq id no：1066和1136；seq id no：1110和1122；seq id no：986和1142；seq id no：1047和1160；seq id no：1111和1161；seq id no：1066和1136；seq id no：1110和1122；seq id no：986和1142；seqid no：1018和1144；seq id no：1018和1144；seq id no：1018和1144；seq id no：1018和1144；seq id no：1018和1144；seq id no：1018和1144；seq id no：1018和1144；seq idno：1015和1144；seq id no：1015和1144；seq id no：1015和1144；seq id no：1091和1151；seq id no：1045和1152；seq id no：1103和1155；seq id no：1065和1140；seq id no：1067和1141；seq id no：1021和1147；seq id no：1019和1143；seq id no：1000和1127；seq idno：1060和1138；seq id no：1034和1153；seq id no：1088和1157；seq id no：1037和1154；seq id no：1091和1151；seq id no：1045和1152；seq id no：1103和1155；seq id no：1054和1126；seq id no：1028和1131；seq id no：1097和1128；seq id no：1065和1140；seq idno：1001和1129；seq id no：994和1112；seq id no：1086和1145；seq id no：977和1125；seq id no：1067和1141；seq id no：1021和1147；seq id no：1077和1134；seq id no：1022和1117；seq id no：1010和1165；seq id no：1071和1133；seq id no：1009和1150；seq idno：1081和1119；seq id no：997和1124；seq id no：1063和1130；seq id no：1029和1148；seq id no：1056和1163；seq id no：1039和1113；seq id no：1033和1149；seq id no：1031和1132；seq id no：1008和1139；seq id no：1026和1118；seq id no：999和1166；seq idno：979和1169；seq id no：1098和1137；seq id no：1027和1135；seq id no：1073和1114；seq id no：1078和1116；seq id no：981和1115；seq id no：1030和1159；seq id no：992和1146；seq id no：1024和1167；seq id no：1007和1162；seq id no：978和1120；seq id no：1028和1131；seq id no：1097和1128；seq id no：994和1112；seq id no：1086和1145；seqid no：977和1125；seq id no：1022和1117；seq id no：1010和1165；seq id no：1071和1133；seq id no：1009和1150；seq id no：1081和1119；seq id no：1029和1148；以及seqid no：1039和1113。

45.如权利要求1所述的化合物，其中所述反义链的至少一个核苷酸是经修饰的核苷酸。

46.如权利要求1所述的化合物，其中所述有义链的至少一个核苷酸是经修饰的核苷酸。

47.如权利要求1所述的化合物，其中所述反义链的形成所述双链区的每个核苷酸都是经修饰的核苷酸。

48.如权利要求1所述的化合物，其中所述有义链的形成所述双链区的每个核苷酸都是经修饰的核苷酸。

49.如权利要求1所述的化合物，其中所述反义链的每个核苷酸都是经修饰的核苷酸。

50.如权利要求1所述的化合物，其中所述有义链的每个核苷酸都是经修饰的核苷酸。

51.如权利要求45所述的化合物，其中所述经修饰的核苷酸包含经修饰的糖部分、经修饰的核苷酸间键和5’-末端经修饰的磷酸基团中的一个或多个。

52.如权利要求51所述的化合物，其中包含经修饰的糖部分的所述经修饰的核苷酸选自2’-氟核苷酸、2’-o-甲基核苷酸、2’-o-甲氧基乙基核苷酸和双环糖核苷酸。

53.如权利要求51所述的化合物，其中所述经修饰的核苷酸间键是硫代磷酸酯核苷酸间键。

54.如权利要求53所述的化合物，其中所述有义链的5’末端处的前两个核苷酸间键和所述有义链的3’末端处的最后两个核苷酸间键是硫代磷酸酯核苷酸间键。

55.如权利要求54所述的化合物，其中所述反义链的5’末端处的前两个核苷酸间键和所述反义链的3’末端处的最后两个核苷酸间键是硫代磷酸酯核苷酸间键。

56.如权利要求52所述的化合物，其中所述双环糖的共价键选自4’-ch(ch3)-o-2’键、4’-(ch2)2-o-2’键、4’-ch(ch2-ome)-o-2’键、4’-ch2-n(ch3)-o-2’键和4’-ch2-n(h)-o-2’键。

57.如权利要求51所述的化合物，其中所述5’-末端经修饰的磷酸基团是5’-(e)-乙烯基膦酸酯。

58.如权利要求1所述的化合物，其中所述反义链的长度为21个核苷酸，并且修饰所述反义链的核苷酸，使得从所述反义链的5’末端计数，核苷酸1、3、5、7、9、11、13、15、17和19是2’-o-甲基核苷酸，核苷酸2、4、6、8、10、12、14、16和18是2’-氟核苷酸，并且核苷酸20和21是β-d-脱氧核苷酸，5’末端处的前两个核苷酸间键和3’末端处的最后两个核苷酸间键是硫代磷酸酯核苷酸间键，并且每个其他核苷酸间键都是磷酸二酯核苷酸间键；并且其中所述有义链的长度为21个核苷酸，并且修饰所述有义链的核苷酸，使得从所述有义链的5’末端计数，核苷酸1、3、5、7、9、11、13、15、17和19是2’-氟核苷酸，核苷酸2、4、6、8、10、12、14、16和18是2’-o-甲基核苷酸，并且核苷酸20和21是β-d-脱氧核苷酸，5’末端处的前两个核苷酸间键和3’末端处的最后两个核苷酸间键是硫代磷酸酯核苷酸间键，并且每个其他核苷酸间键都是磷酸二酯核苷酸间键。

59.如权利要求1所述的化合物，其中所述反义链的长度为21个核苷酸，并且修饰所述反义链的核苷酸，使得从所述反义链的5’末端计数，核苷酸1、3、5、7、9、11、13、15、17和19是2’-o-甲基核苷酸，核苷酸2、4、6、8、10、12、14、16和18是2’-氟核苷酸，并且核苷酸20和21是β-d-脱氧核苷酸，5’末端处的前两个核苷酸间键和3’末端处的最后两个核苷酸间键是硫代磷酸酯核苷酸间键，并且每个其他核苷酸间键都是磷酸二酯核苷酸间键；并且其中所述有义链的长度为19个核苷酸，并且修饰所述有义链的核苷酸，使得从所述有义链的5’末端计数，核苷酸1、3、5、7、9、11、13、15、17和19是2’-氟核苷酸，并且核苷酸2、4、6、8、10、12、14、16和18是2’-o-甲基核苷酸，5’末端处的前两个核苷酸间键和3’末端处的最后两个核苷酸间键是硫代磷酸酯核苷酸间键，并且每个其他核苷酸间键都是磷酸二酯核苷酸间键。

60.如权利要求1所述的化合物，其中所述反义链的长度为23个核苷酸，并且其中修饰所述反义链的核苷酸，使得从所述反义链的5’末端计数，核苷酸1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、22和23是2’-o-甲基核苷酸，并且核苷酸2、4、6、8、10、12、14、16、18和20是2’-氟核苷酸，5’末端处的前两个核苷酸间键和3’末端处的最后两个核苷酸间键是硫代磷酸酯核苷酸间键，并且每个其他核苷酸间键都是磷酸二酯核苷酸间键；并且其中所述有义链的长度为21个核苷酸，并且修饰所述有义链的核苷酸，使得从所述有义链的5’末端计数，核苷酸1、3、5、7、9、11、13、15、17、19和21是2’-氟核苷酸，核苷酸2、4、6、8、10、12、14、16、18和20是2’-o-甲基核苷酸，5’末端处的前两个核苷酸间键和3’末端处的最后两个核苷酸间键是硫代磷酸酯核苷酸间键，并且每个其他核苷酸间键都是磷酸二酯核苷酸间键。

61.如权利要求1所述的化合物，其中所述反义链的长度为23个核苷酸，并且其中修饰所述反义链的核苷酸，使得从所述反义链的5’末端计数，核苷酸1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、22和23是2’-o-甲基核苷酸，核苷酸2、4、6、8、10、12、14、16、18和20是2’-氟核苷酸，5’末端处的前两个核苷酸间键和3’末端处的最后两个核苷酸间键是硫代磷酸酯核苷酸间键，并且每个其他核苷酸间键都是磷酸二酯核苷酸间键；并且其中所述有义链的长度为21个核苷酸，并且其中修饰所述有义链的核苷酸，使得从所述有义链的5’末端计数，核苷酸1、2、3、4、6、8、12、14、16、18、19、20和21是2’-o-甲基核苷酸，核苷酸5、7、9、10、11、13、15和17是2’-氟核苷酸，5’末端处的前两个核苷酸间键和3’末端处的最后两个核苷酸间键是硫代磷酸酯核苷酸间键，并且每个其他核苷酸间键都是磷酸二酯核苷酸间键。

62.如权利要求1所述的化合物，其中所述反义链的长度为23个核苷酸，并且其中修饰所述反义链的核苷酸，使得从所述反义链的5’末端计数，核苷酸1、3、5、7、9、11、12、13、15、17、19、21、22和23是2’-o-甲基核苷酸，并且核苷酸2、4、6、8、10、14、16、18和20是2’-氟核苷酸，5’末端处的前两个核苷酸间键和3’末端处的最后两个核苷酸间键是硫代磷酸酯核苷酸间键，并且每个其他核苷酸间键都是磷酸二酯核苷酸间键；并且其中所述有义链的长度为21个核苷酸，并且修饰所述有义链的核苷酸，使得从所述有义链的5’末端计数，核苷酸1、3、5、7、9、10、11、13、15、17、19和21是2’-氟核苷酸，核苷酸2、4、6、8、12、14、16、18和20是2’-o-甲基核苷酸，5’末端处的前两个核苷酸间键和3’末端处的最后两个核苷酸间键是硫代磷酸酯核苷酸间键，并且每个其他核苷酸间键都是磷酸二酯核苷酸间键。

63.如权利要求1所述的化合物，其中所述反义链的长度为23个核苷酸，并且其中修饰所述反义链的核苷酸，使得从所述反义链的5’末端计数，核苷酸1、3、5、7、9、10、11、13、15、17、19、21、22和23是2’-o-甲基核苷酸，并且核苷酸2、4、6、8、12、14、16、18和20是2’-氟核苷酸，5’末端处的前两个核苷酸间键和3’末端处的最后两个核苷酸间键是硫代磷酸酯核苷酸间键，并且每个其他核苷酸间键都是磷酸二酯核苷酸间键；并且其中所述有义链的长度为21个核苷酸，并且修饰所述有义链的核苷酸，使得从所述有义链的5’末端计数，核苷酸1、3、5、7、9、11、12、13、15、17、19和21是2’-氟核苷酸，核苷酸2、4、6、8、10、14、16、18和20是2’-o-甲基核苷酸，5’末端处的前两个核苷酸间键和3’末端处的最后两个核苷酸间键是硫代磷酸酯核苷酸间键，并且每个其他核苷酸间键都是磷酸二酯核苷酸间键。

64.如权利要求1所述的化合物，其中所述反义链的长度为23个核苷酸，并且修饰所述反义链的核苷酸，使得从所述反义链的5’末端计数，核苷酸1、3、5、7、8、9、11、12、13、15、17、19、21、22和23是2’-o-甲基核苷酸，核苷酸2、4、6、10、14、16、18和20是2’-氟核苷酸，5’末端处的前两个核苷酸间键和3’末端处的最后两个核苷酸间键是硫代磷酸酯核苷酸间键，并且每个其他核苷酸间键都是磷酸二酯核苷酸间键；并且其中所述有义链的长度为21个核苷酸，并且修饰所述有义链的核苷酸，使得从所述有义链的5’末端计数，核苷酸1、2、3、4、5、6、8、10、12、14、16、18、19、20和21是2’-o-甲基核苷酸，核苷酸7、9、11、13、15和17是2’-氟核苷酸，5’末端处的前两个核苷酸间键和3’末端处的最后两个核苷酸间键是硫代磷酸酯核苷酸间键，并且每个其他核苷酸间键都是磷酸二酯核苷酸间键。

65.如权利要求1所述的化合物，其中所述反义链的长度为23个核苷酸，并且修饰所述反义链的核苷酸，使得从所述反义链的5’末端计数，核苷酸1、3、4、5、7、8、9、10、11、12、13、15、17、18、19、20、21、22和23是2’-o-甲基核苷酸，核苷酸2、6、14和16是2’-氟核苷酸，5’末端处的前两个核苷酸间键和3’末端处的最后两个核苷酸间键是硫代磷酸酯核苷酸间键，并且每个其他核苷酸间键都是磷酸二酯核苷酸间键；并且其中所述有义链的长度为21个核苷酸，并且修饰所述有义链的核苷酸，使得从所述有义链的5’末端计数，核苷酸1、2、3、4、5、6、8、12、13、14、15、16、17、18、19、20和21是2’-o-甲基核苷酸，核苷酸7、9、10和11是2’-氟核苷酸，5’末端处的前两个核苷酸间键和3’末端处的最后两个核苷酸间键是硫代磷酸酯核苷酸间键，并且每个其他核苷酸间键都是磷酸二酯核苷酸间键。

66.如权利要求1所述的化合物，其中所述反义链的长度为23个核苷酸，并且修饰所述反义链的核苷酸，使得从所述反义链的5’末端计数，核苷酸1、3、4、5、7...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·T·苏科，C·阿勒森，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：