本发明专利技术公开了一种结构如式（Ⅰ）所示的４－溴－２，３，５，６－四氟苯乙酸的制备方法，所述方法包括如下步骤：（ａ）在氮气保护下，控制温度在４０～１２０℃，由结构如式（Ⅱ）所示的２，３，４，５，６－五氟溴苯与结构如式（Ⅲ）所示的丙二酸二酯在有机溶剂中，通过亚铜盐催化并在强碱的作用下进行亲核取代反应得到结构如式（Ⅳ）所示的中间体２－（４－溴－２，３，５，６－四氟苯）丙二酸二酯；２－（４－溴－２，３，５，６－四氟苯基）丙二酸二酯中加入无机碱和水，在回流条件下进行水解反应，充分水解后加热脱羧得到所述４－溴－２，３，５，６－四氟苯乙酸。本发明专利技术采用丙二酸二乙酯低毒物质作为亲核试剂，水解脱羧中产生的乙醇和少量二氧化碳等对环境污染较少，具有环保优势。
【技术实现步骤摘要】
,3,5,6-四氟苯乙酸的制备方法
本专利技术涉及一种,3，5，6-四氟苯乙酸的新制备方法。(二)
技术介绍
取代对溴苯乙酸是一类重要的医药化工中间体，在有机及药物合成 中有广泛的应用，除了在农药、医药方面的应用外,它本身还可作为油墨分 散剂，也可用于合成涂料、染料、液晶材料、绝缘高分子材料等。本发 明所研究的,3,5,6-四氟苯乙酸具有在医药、农药、液晶材料等中间 体潜在作用，如可用于抗真菌、抗动脉硬化(US4243609)等药物中间体的 合成(l-氨基-2，3,5,6-四氟苯乙酸的合成)。传统的对溴苯乙酸的合成方法主要有对溴基苄溴氰化-水解法，羰化 合成(GIROUX A ,NADEAU C ,HAN Y. Synthesis of phenylacetic acids under rhodium - catalyzed carbonylation conditions . Tetrahedron Letters , 2000，41，7601 -7604.)等，这些方法都由于有剧毒物质，影响操作人员健 康，污染环境。至今国内外还没有,3,5,6-四氟苯乙酸的制备方法的 报道。(三)
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题在于提供一种，3，5，6-四氟苯乙酸的制 备方法，该制备方法避免了剧毒物质的使用，具有环保优势。 本专利技术所采用的技术方案如下一种结构如式(I)所示的,3，5,6-四氟苯乙酸的制备方法，所述方法包括如下步骤(a) 在氮气保护下，控制温度在40 12(TC，由结构如式(II)所示的 2,3，4,5，6-五氟溴苯与结构如式(III)所示的丙二酸二酯在有机溶剂中，通过 亚铜盐催化并在强碱的作用下进行亲核取代反应，后处理得到结构如式 (IV)所示的中间体2-(,3,5，6-四氟苯)丙二酸二酯；(b) 步骤(a)获得的2-(,3,5,6-四氟苯基)丙二酸二酯中加入 无机碱和水，在回流条件下进行水解反应，充分水解后除去水解过程中 产生的醇，所得水相再用酸调节pH4 3，加热脱羧得到，3,5,6-四 氟苯乙酸粗产物，,3,5,6-四氟苯乙酸粗产物经重结晶得到所述4-溴 -2,3,5,6-四氟苯乙酸；反应方程式如下(n) (hi) (iv) (i)进一步，所述的步骤(a)优选按照如下进行往反应容器中加入有 机溶剂和强碱，在40-65"C及N2保护下缓慢滴加丙二酸二酯(如在0.5-lh 内滴完)，所得粘稠液体继续搅拌0.5-lh左右，N2保护下加入亚铜盐后马 上滴加2,3,4,5,6-五氟溴苯(滴加时间可以控制在0.5-lh加完)，N2保护下 于70-120。C反应10-25h结束反应，后处理得到2-(,3,5,6-四氟苯) 丙二酸二酯。所述的后处理可以采用如下方法反应结束后分别用酸和水洗涤反 应容器， 一起并入分液漏斗中分液，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取2-3次， 舍去水相，有机相减压蒸除溶剂，乘蜍液体即为2-(,3,5,6-四氟苯) 丙二酸二酯。洗涤用的酸可以使用稀盐酸、硫酸、醋酸等实验室常备酸。得到的2-(,3,5，6-四氟苯)丙二酸二酯可以不经精制直接进入步骤 (b)。本专利技术步骤(b)水解反应中生产醇，充分水解后要除去生产的醇，推荐采用如下方式先减压蒸除醇，然后用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取， 舍去有机相，所得水相进行后续脱羧反应。再进一步，步骤(b)中所述的脱羧反应优选按照如下方式进行加热至50-8(TC脱羧反应0.5-3小时，冷却到室温，过滤得到粗产物。 下面对上述技术方案作具体说明。步骤(a)中，所述五氟溴苯与丙二酸二酯物质的量之比推荐为1: 2-5，优选1: 2-2.5。所述亚铜盐的用量为五氟溴苯物质的量的10%-100%， 优选10%-30%;所述强碱的用量为五氟溴苯物质的量的l-5倍，优选2-3 倍；所述有机溶剂优选为下列之一1,4-环氧六环、2-甲基四氢呋喃、苯、 甲苯、四氢呋喃、二甲基亚砜；优选2-甲基四氢呋喃。所述强碱可选自下列之一氢氧化钾、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇 钾、氢化钠；优选为叔丁醇钾。所述丙二酸二酯主要有丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、丙二酸二 异丁酯，优选为丙二酸二乙酯。所述亚铜盐主要有碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜，优选为碘化 亚铜。优选的，步骤(a)中，投料完毕后，控制反应温度为70-ll(TC，反 应时间12画18h。步骤(b)中所述重结晶步骤中所用溶剂为下列之一乙酸乙酯、二 氯甲垸、氯仿、环己烷、石油醚、甲苯、1,2-二氯乙垸，优选为l,2-二氯乙烷。所述无机碱可以选用一般酯水解反应常用的无机碱，如NaOH、 KOH 等。所述无机碱与2,3，4,5,6-五氟溴苯的物质的量比推荐为4-10: 1;优选6-8: 1。水解反应中加入的水作为反应溶剂，加入水的用量没有特别要求，一般推荐水与2-(，3,5,6-四氟苯)丙二酸二酯的体积比为3-5: 1。优选的，水解反应是在回流条件下进行3-5h。具体推荐所述制备方 法按照如下步骤进行(a) 在反应容器中加入2-甲基四氢呋喃和叔丁醇钾，在40-65X:及 N2保护下缓慢滴加丙二酸二乙酯，0.5-lh内滴完，所得粘稠液体继续搅 拌0.5h， N2保护下加入碘化亚铜后马上滴加2,3,4,5,6-五氟溴苯，0.5h力口 完，N2保护下反应，反应温度为70-110。C，反应12-18小时后结束反应， 用稀盐酸和水分别洗涤反应器， 一起并入分液漏斗中分液，水层用乙酸 乙酯萃取2-3次，有机相减压蒸除溶剂，剩余液体即为2-(,3,5,6-四 氟苯)丙二酸二酯；(b) 将步骤(a)得到的2-(,3,5,6-四氟苯)丙二酸二酯中加入 5倍体积的水中，并加入物质的量是2,3,4,5,6-五氟溴苯6-8倍的40%NaOH 水溶液，回流水解3-5h后，减压蒸除水解过程中产生的醇，然后用乙酸 乙酯萃取，舍去有机相，水相加入浓盐酸调节pH4-3，加热脱羧0.5-3 小时。冷却到室温，过滤得到,3,5,6-四氟苯乙酸粗产物，，3,5,6-四氟苯乙酸粗产物经1，2-二氯乙烷重结晶得到所述，3,5，6-四氟苯乙 酸。本专利技术首次提出了一种,3,5,6-四氟苯乙酸的制备方法，与传统 对溴苯乙酸的制备方法相比，传统的方法中大多数采用氰基化法，毒性很大，对环境污染严重性，本专利技术采用丙二酸二乙酯低毒物质作为亲核 试剂，水解脱羧中产生的乙醇和少量二氧化碳等对环境污染较少，具有 环保优势。(四)具体实施例下面结合具体实施例对本专利技术进行进一步描述，但本专利技术的保护范 围不限于此。 实施例h在250ml三口烧瓶中加入1，4-二氧六环20ml和叔丁醇钾40 mmol (4.12g)， N2保护下在50。C缓慢滴加丙二酸二乙酯40mmol(6.4g)和10ml 1,4-二氧六环，lh滴完，继续搅拌0.5h，然后加入碘化亚铜4mmol(0.76g)， 接着加入2，3,4,5,6-五氟溴苯20mmol(4.94g)，在0.5h加完，控制温度在 ll(TC下反应，18小时结束反应，用盐酸和水分别洗涤反应器，倒入分液 漏斗中分液，用乙酸乙酯萃取2-3次，舍去水相，有机相减压蒸除溶剂和 乙酸乙酯，残留物精制后得到红综色液体。'HNMR(400MHz, CDC13) S = 1.30 (t， 本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种结构如式（Ⅰ）所示的４－溴－２，３，５，６－四氟苯乙酸的制备方法，所述方法包括如下步骤： （ａ）在氮气保护下，控制温度在４０－１２０℃，结构如式（Ⅱ）所示的２，３，４，５，６－五氟溴苯与结构如式（Ⅲ）所示的丙二酸二酯在有机溶剂中， 通过亚铜盐催化并在强碱的作用下进行亲核取代反应，后处理得到结构如式（Ⅳ）所示的中间体２－（４－溴－２，３，５，６－四氟苯）丙二酸二酯；所述五氟溴苯：丙二酸二酯：亚铜盐：强碱物质的量之比为１∶２－５∶０．１－１∶１－５；所述有机溶剂为下列之一：１，４－环氧六环、２－甲基四氢呋喃、苯、甲苯、四氢呋喃、二甲基亚砜；所述强碱为下列之一：氢氧化钾、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠； （ｂ）步骤（ａ）获得的２－（４－溴－２，３，５，６－四氟苯）丙二酸二酯中加入无机碱和水，在回流条 件下进行水解反应，充分水解后除去水解过程中产生的醇，所得水相再用酸调节ｐＨ＝１－３，加热脱羧得到４－溴－２，３，５，６－四氟苯乙酸粗产物，４－溴－２，３，５，６－四氟苯乙酸粗产物经重结晶得到所述４－溴－２，３，５，６－四氟苯乙酸；所述无机碱与２，３，４，５，６－五氟溴苯的物质的量比为４－１０∶１； ＊＊＊ 式（Ⅲ）中Ｒ选自烷基。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：俞传明，苏为科，郑飞，何仁宝，王莺妹，章正秋，
申请(专利权)人：浙江工业大学，浙江永太科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：86[中国|杭州]
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