用HDAC抑制剂治疗癌症的方法技术

本发明专利技术涉及治疗癌症例如间皮瘤或淋巴瘤的方法。更具体地说，本发明专利技术涉及通过给予含ＨＤＡＣ抑制剂例如辛二酰苯胺异羟肟酸（ＳＡＨＡ）的药用组合物治疗间皮瘤或弥散性大Ｂ细胞淋巴瘤（ＤＬＢＣＬ）的方法。这类药用组合物的口服制剂具有有利的药代动力学特征例如高生物利用度，在延长时间内意外地产生活性化合物的高血水平。本发明专利技术还提供这些药用组合物安全的日给药方案，该方案容易遵循，且其在体内产生治疗有效量的ＨＤＡＣ抑制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用HDAC抑制剂治疗癌症的方法                    政府权益声明本专利技术全部或部分由政府资助完成，由National Cancer Institute提供资助，编号1R21CA 096228-01。政府对本专利技术可拥有某些权利。                      专利
本专利技术涉及治疗癌症例如间皮瘤或淋巴瘤的方法。更具体地说，本专利技术涉及通过给予含HDAC抑制剂例如辛二酰苯胺异羟肟酸(suberoylanilide hydroxamic acid)(SAHA)的药用组合物治疗间皮瘤、弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)或其它癌或肿瘤的方法。这些药用组合物的口服制剂具有有利的药代动力学特征例如生物利用度高，并意外地导致延长时间内高活性化合物血水平。                      专利技术背景在本专利技术中，括号内的阿拉伯数字代表各种出版物。在本说明书的结尾可发现所有引用的这些出版物。这些出版物的公开内容通过引用整体结合到本专利技术中，以便更全面地阐述本专利技术涉及领域的状况。癌症是其中细胞群体发生不同程度的改变，对正常支配增殖和分化的控制机制无反应的病症。间皮瘤是癌症的罕见形式，其中在覆盖大多数身体内部器官的保护囊的间皮中出现恶性(癌性)细胞。间皮是覆盖和保护身体大多数内部器官的膜。它由两层细胞组成：一层直接围绕器官；另一层形成环绕它的囊。间皮产生在这些层之间释放的润滑液，使活动器官(例如跳动心脏和舒张和收缩肺)相对邻近的结构容易地滑动。-->按照其在身体的部位，间皮有不同的名称。腹膜是覆盖腹腔内大多数器官的间皮组织。胸膜是围绕肺和胸腔壁衬的膜。心包覆盖和保护心脏。围绕男性内生殖器官的间皮组织称为睾丸鞘膜。子宫绒膜覆盖女性的内部生殖器官。大多数间皮瘤病例起源于胸膜和腹膜。发生于胸膜间皮的恶性肿瘤与石棉暴露密切相关。尽管在过去20年报道的发生率增加，间皮瘤仍是相对罕见的癌症。在美国每年有约2,000例诊断为间皮瘤的新病例。通常，在男性中发生的间皮瘤比在女性多并且风险随年龄增加，但该疾病可出现在任何年龄的男性或女性中。因液体在胸膜中蓄积而致的气促和胸痛通常是胸膜间皮瘤的症状。腹膜间皮瘤的症状包括体重减轻和腹痛，因液体在腹部蓄积而膨胀。腹膜间皮瘤的其它症状可包括肠梗阻、血液凝结异常、贫血和发烧。如果癌症从间皮扩散至身体的其它部分，则症状可包括疼痛、吞咽困难或颈或面部肿胀。间皮瘤的预后不理想，对根治手术、现有的化疗、放疗和联合疗法反应差。甚至当这种扩散不能被常规试验检测到时，显微检查常见癌细胞扩散到胸壁和隔膜。淋巴瘤是淋巴系统、淋巴结网络、器官(包括脾、胸腺和扁桃体)和免疫系统部分的脉管的癌。有多种不同类型的淋巴瘤，它们可分为两类：霍奇金病(Hodgkin’s disease)(HD)和非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)(NHL)。两者之间的主要差别是涉及的细胞类型。淋巴系统是身体免疫系统的一部分，协助抗感染。它是由器官例如骨髓、胸腺、脾和淋巴结(或淋巴腺)组成的复杂系统，它由微淋巴管网络连接。在身体各处均能发现淋巴结。淋巴细胞是在整个淋巴系统循环的白细胞；它们是身体免疫系统的主要组成。主要有两种淋巴细胞：B细胞和T细胞。大多数淋巴细胞在骨髓中开始生长。B细胞在骨髓中继续发育，而T细胞从-->骨髓游走到胸腺，并在此处成熟。它们一旦成熟，B细胞和T细胞协助身体抗感染。有20多种不同的非霍奇金淋巴瘤。弥散性大B细胞淋巴瘤是常见类型，约占所有病例40％。它是B淋巴细胞癌。弥散性B细胞淋巴瘤可从青春期至老年的任何时期产生。在男性比在女性中略普遍些。非霍奇金淋巴瘤也分为两类：低级和高级。低级淋巴瘤通常生长缓慢，而高级淋巴瘤倾向于更快生长。弥散性大B细胞淋巴瘤是高级淋巴瘤，因此需要及时治疗。治疗弥散性大B细胞淋巴瘤主要是化疗。这种化疗取决于淋巴瘤的程度和其它因素，例如年龄和一般健康状况。通常给予治疗弥散性大B细胞淋巴瘤的两种药物称为多柔比星和环磷酰胺。它们通常与其它抗癌药一起给药。目前，最广泛使用的组合称为′CHOP′方案。该方案包括长春新碱、泼尼松龙、多柔比星和环磷酰胺药物。该化疗通常可给予门诊患者连续4-6个月。另外，输注骨髓或干细胞的大剂量化疗对淋巴瘤复发的患者有效。这种治疗涉及给予非常广泛的化疗和有时放疗。由于副作用可能很严重，某些类型的移植物不能给予45-50岁以上的人，可给予足以适宜治疗的最高达65岁的人其它治疗方法。对于该年龄以上的人，治疗强度增加严重副作用风险。当淋巴瘤细胞包含在身体同一部分中淋巴结的一个或两个区域中(1或2期)时，也可使用放疗。除化疗外，还可给予它。已尝试过的另一种治疗是称为利妥昔单抗的单克隆抗体。多年来，化疗治疗癌症有两种主要策略：1)通过干扰性激素的生成或外周作用阻断依赖激素的肿瘤细胞增殖；和2)通过将它们暴露于细胞毒物质直接杀死癌细胞，这些细胞毒物质损伤瘤和正常细胞群。-->尽管在肿瘤学领域有许多进展，绝大多数晚期阶段实体瘤仍无法治愈。细胞毒疗法用于大多数病例，但是，它经常造成患者明显的发病而无明显的临床利益。需要治疗和控制晚期恶性肿瘤的毒性较小且特异性更高药物。癌症化疗的另一个方法是诱导瘤细胞终末分化(1)。有报道称，在细胞培养模型中，通过将细胞暴露于多种刺激包括：环AMP和维甲酸(2，3)、阿柔比星和其它蒽环霉素(4)发生分化。有大量证据表明，瘤转化不需要破坏癌细胞分化的潜力(1，5，6)。有许多对增殖的正常调节剂无反应的肿瘤细胞实例，似乎在其分化程序中被阻断，并可被诱导分化和停止复制。多种药物包括一些相对简单的极性化合物(5，7-9)、维生素D的衍生物和维甲酸(10-12)、类固醇激素(13)、生长因子(6，14)、蛋白酶(15，16)、肿瘤启动子(17，18)和DNA或RNA合成抑制剂(4，19-24)，可诱导各种转化细胞系和初期人肿瘤外殖体表达更多分化特征。早期研究鉴定出在多种转化细胞系中为分化的有效诱导剂的一系列极性化合物(8，9)。其中，最有效的诱导剂是杂化极性/非极性化合物N，N′-1，6-亚己基双乙酰胺(HMBA)(9)。使用这些极性/非极性化合物诱导鼠科动物红白血病细胞(MELC)经历红细胞分化并抑制致癌性，证明是研究诱导物介导的转化细胞分化的有效模型(5，7-9)。HMBA诱导的MELC红细胞终末分化是多步骤过程。当HMBA加到培养基中的MELC(745A-DS19)后，在检测出终末分化定型(commitment)前，有10-12小时潜伏期。定型定义为无论去除诱导物与否细胞表达终末分化的能力(25)。继续暴露于HMBA时，不断有募集细胞分化。本专利技术人报道，对相对低水平长春新碱耐药的MELC细胞系明显对HMBA诱导作用更敏感，可诱导分化而几乎无或无潜伏期(26)。HMBA在很多种细胞系中能诱导对应于分化的表型改变(5)。在鼠科动物的红白血病细胞系统(MELC)中，对该药物诱导作用特性已-->有广泛研究(5，25，27，28)。MELC分化诱导依赖时间和浓度。在体外多数株中，出现作用所需的最小浓度是2-3mM；在无持续药物暴露的群体大部分(＞20％)中，诱导分化通常需要持续暴露的最小持续时间是约36小时本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗患者间皮瘤或弥散性大Ｂ细胞淋巴瘤的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的药用组合物的步骤，该药用组合物包含组蛋白脱乙酰酶（ＨＤＡＣ）抑制剂或其药学上可接受的盐或水合物以及药学上可接受的载体或稀释剂，其中所述组蛋白脱乙酰酶抑制剂的量治疗所述患者的所述间皮瘤或弥散性大Ｂ细胞淋巴瘤是有效的。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-8-26 10/650,025;US 2003-9-16 10/665,0791.一种治疗患者间皮瘤或弥散性大B细胞淋巴瘤的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的药用组合物的步骤，该药用组合物包含组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂或其药学上可接受的盐或水合物以及药学上可接受的载体或稀释剂，其中所述组蛋白脱乙酰酶抑制剂的量治疗所述患者的所述间皮瘤或弥散性大B细胞淋巴瘤是有效的。2.权利要求1的方法，所述方法用于治疗所述患者的间皮瘤。3.权利要求1的方法，所述方法用于治疗所述患者的弥散性大B细胞淋巴瘤。4.权利要求1的方法，其中所述HDAC抑制剂是由以下结构代表的辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)：5.权利要求1的方法，其中所述HDAC抑制剂是由以下结构代表的pyroxamide：6.权利要求1的方法，其中所述HDAC抑制剂由以下结构代表：其中R3和R4独立为取代或未取代的以下基团：支链或非支链的烷基、烯基、环烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基或吡啶基；环烷基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基或吡啶基，或R3和R4结合在一起形成哌啶基；R2为羟氨基；且n为5至8的整数。-->7.权利要求1的方法，其中所述HDAC抑制剂由以下结构代表：其中R为取代或未取代的以下基团：苯基、哌啶、噻唑、2-吡啶、3-吡啶或4-吡啶，且n为4-8的整数。8.权利要求1的方法，其中所述HDAC抑制剂由以下结构代表：其中A为酰胺部分，R1和R2各自选自取代或未取代的芳基、芳基烷基、萘基、吡啶氨基、9-嘌呤-6-氨基、噻唑氨基、芳氧基、芳基烷氧基、吡啶基、喹啉基或异喹啉基；R4为氢、卤素、苯基或环烷基部分，且n为3-10的整数。9.权利要求1的方法，其中所述HDAC抑制剂为异羟肟酸衍生物、短链脂肪酸(SCFA)、环四肽、苯甲酰胺衍生物或亲电性酮衍生物。10.权利要求1的方法，其中所述HDAC抑制剂为选自以下的异羟肟酸衍生物：SAHA、Pyroxamide、CBHA、曲古抑菌素A(TSA)、曲古抑菌素C、水杨酰基异羟肟酸、壬二异羟肟酸(ABHA)、壬二酸-1-异羟肟酸酯-9-酰苯胺(AAHA)、6-(3-氯苯基脲基)己异羟肟酸(3Cl-UCHA)、Oxamflatin、A-161906、Scriptaid、PXD-101、LAQ-824、CHAP、MW2796和MW2996。11.权利要求1的方法，其中所述HDAC抑制剂为选自以下的环四肽：Trapoxin A、FR901228(FK 228或酯肽)、FR225497、Apicidin、CHAP、HC-毒素、WF27082和Chlamydocin。12.权利要求1的方法，其中所述HDAC抑制剂为选自以下的短链脂肪酸(SCFA)：丁酸钠、异戊酸盐(酯)、戊酸盐(酯)、4-苯基丁酸盐(酯)(4-PBA)、苯基丁酸盐(酯)(PB)、丙酸盐(酯)、丁酰胺、异丁酰胺、苯基乙酸盐(酯)、3-溴丙酸盐(酯)、三丁精、丙戊酸和丙戊酸盐(酯)。-->13.权利要求1的方法，其中所述HDAC抑制剂为选自以下的苯甲酰胺衍生物：CI-994、MS-27-275(MS-275)和MS-27-275的3′-氨基衍生物。14.权利要求1的方法，其中所述HDAC抑制剂为选自三氟甲基酮和α-酮酰胺的亲电性酮衍生物。15.权利要求1的方法，其中所述HDAC抑制剂为天然产物、psammaplin或Depudecin。16.权利要求1的方法，其中所述药用组合物经口给药。17.权利要求16的方法，其中所述组合物包含在明胶胶囊中。18.权利要求17的方法，其中所述载体或稀释剂为微晶纤维素。19.权利要求18的方法，其中所述组合物还包含交联羧甲基纤维素钠为崩解剂。20.权利要求19的方法，其中所述组合物还包含硬脂酸镁为润滑剂。21.权利要求16的方法，其中所述组合物给予所述患者的总日剂量为约25-4000mg/m2。22.权利要求16的方法，其中所述组合物每日一次、每日两次或每日三次给药。23.权利要求22的方法，其中所述组合物按约200-600mg剂量每日一次给药。24.权利要求22的方法，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：NG巴科波洛斯，JH奇奥，TA米勒，CM帕拉迪塞，VM里奇翁，
申请(专利权)人：阿托恩药品公司，斯隆凯特林癌症研究所，
类型：发明
国别省市：US[美国]