用于治疗和预防急性冠状动脉综合征的药物制剂、方法和给药方案技术

本发明专利技术提供了用于治疗和预防急性冠状动脉综合征的方法和制剂。本发明专利技术的方法提供了用于降低和稳定动脉粥样硬化斑块的载脂蛋白Ａ－Ｉ　　Ｍｉｌａｎｏ：磷脂复合体的安全有效剂量。还提供了Ａｐｏ　　Ａ－Ｉ　　Ｍｉｌａｎｏ：磷脂复合体的药物制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗和预防急性冠状动脉综合征的药物制剂、方法和给药方案1.
本专利技术提供了用于治疗或预防急性冠状动脉综合征的新制剂和方法。在一个优选的实施方案中，该制剂是具有所指定pH、重量摩尔渗透压浓度和纯度的单一单位剂量。在一种优选的方法中，该制剂以每次给药约1mg/kg至约100mg/kg的剂量范围被每周、每月或每年给药一次。此外，还公开了一些剂量和给药方案以及可以使用所说剂量或给药方案的特定疾病。所说的制剂和方法使用一种载脂蛋白A-IMilano：磷脂复合体。2.
技术介绍
自从20世纪的前50年以来，心肌梗死的控制和治疗已经发生了很大的改变，从卧床休息和观察发展到强调技术(包括血液动力学监测和气囊式导管)，到越来越着重于血栓溶解疗法。(Antman和Braunwald，心脏疾病中的“急性心肌梗死”(“Acute Myocardial Infarction”in Heart Disease)，一本心血管医学中的教科书，第6版，第2卷，Braunwald等人主编，2001，W.B.Saunders Company，费城)。在最近100年中，治疗心血管疾病的疗法取得了长足进展，同时对其病理学基础也也有了更透彻的了解。几乎全部心肌梗死都是由通常伴有并发的冠状动脉血栓形成的冠状动脉粥样硬化产生的。由于形成了一些侧副管，所以缓慢积聚的一些斑块是无症状的。但是，动脉粥样硬化斑块，尤其是这些富含脂质的斑块易于突然发生斑块破裂。斑块破裂和相关的内皮损伤造成了诸如血栓烷A2、血清素、二磷酸腺苷、凝血酶、血小板活化因子、组织因子和得自氧的自由基之类介质的释放。这些介质促进了血小板聚集和机械梗阻，其常常导致了干扰血流和供氧的血栓形成。持续和严重-->的干扰心肌供氧可导致急性心肌梗死。(见，Rioufol等人，2002，Circulation 106：804，Timmis，2003，Heart 89：1268-72)。动脉粥样硬化药物疗法的主流一直是用于预防或减缓粥样硬化斑块形成的长期疗法，其主要着眼于将降低LDL或“不良的胆固醇”作为治疗终点。例如它汀(Statin)疗法可以大大改善心血管健康；但是，不利作用如横纹肌溶解仍然是一种障碍。此外，它汀类物质在急性情况中几乎没有作用，例如几乎不能降低局部缺血发作期间易受影响的不稳定的动脉粥样硬化斑块。急性治疗多依赖于血栓溶解剂(如tPA)和手术干预如经皮经腔冠状血管成型术(PTCA)和冠状动脉旁路搭桥术(CABG)。虽然血栓溶解剂通过降低或消除阻碍血流的血栓而提供了缓解作用，但是其并不能改变疾病的病理学基础。一些干预手段如PTCA本身具有一些风险并常常不适用于患有急性情况的患者。因此，一旦不稳定的斑块成为危险时，目前的药理学疗法对患者几乎没有帮助。(见，Newton and Krause 2002，Atherosclerosis S3：31-38)。HDL疗法是正在形成的一种治疗血脂障碍和动脉粥样硬化的新范例。同上。由于出乎意料地发现载脂蛋白A-I Milano(Apo A-I Milano)变型的载体具有低HDL(“良好的胆固醇”)水平和降低了心血管疾病的风险，所以一直对这种载脂蛋白感兴趣。(见，Franceschini等人，1980，J.Clin.Invest.66：892-900，Weisgraber等人，1983，J.Biol.Chem.258：2508-2513，Franceschini等人，1985，Atherosclerosis58：159-174，Franceschini等人，1987，Arteriosclerosis 7：426-435)。发现Apo A-I Milano同型二聚体降低了喂食胆固醇的兔子体内的内膜增厚(Ameli等人，1994，Circulation，90：1935-41和Soma等人，1995，Cir.Res.76：405-11)。在ApoE不足的小鼠中，通过多次给予低剂量和单次给予高剂量Apo A-I Milano：脂质复合体降低了动脉粥样硬化损害(Shah等人，1998，Circulation 97：780-85和Shah等人，2001，Circulation 103：3047-50)。还证明以每只兔子500mg和1000mg蛋白的剂量单次局部输入Apo A-I Milano：磷脂复合体可使得兔子的斑块消退。(Chiesa等人，2002，Cir.Res.90：-->974-80)。在兔子模型中诱导的损害大部分都包括巨噬细胞并且不能代表人的更复杂的损害。因此，不能确定类似的治疗是否对人动脉粥样硬化中所发现的复杂斑块有效(Li等人，1999，Arterioscler ThrombVasc Biol19：378-383和Shah等人，2001，Circulation 103：3047-50)。尽管对心肌梗死病理生理学的了解日益深入并且HDL疗法取得了一些进展，但是对于Apo A-I Milano或Apo A-I Milano：脂质复合体用于人的治疗和预防应用而言仍然希望有一些安全、有效的剂量、给药方案和药物制剂。3.本专利技术的概述本专利技术提供了一些用于治疗和预防心血管疾病或相关病症(包括动脉粥样硬化、急性冠状动脉综合征、局部缺血、局部缺血性再灌注损伤、心绞痛和心肌梗死)和减少或稳定动脉粥样硬化斑块、减少闭合血管中的斑块以及促进胆固醇流出(cholesterol efflux)的方法。因此，本专利技术包括用于治疗或预防心血管疾病或相关病症(包括动脉粥样硬化、急性冠状动脉综合征、局部缺血性再灌注损伤、心绞痛和心肌梗死)和减少或稳定动脉粥样硬化斑块、降低闭合血管中的斑块以及促进胆固醇流出的用于Apo A-I Milano：磷脂复合体的应用的剂量和给药方案以及Apo A-I Milano：磷脂复合体的药物制剂。这里所述的方法和制剂使得不稳定的动脉粥样硬化斑块迅速减少或稳定，而如果不用或者用常规方法对所说的斑块进行治疗时，其可能会破裂并导致包括急性冠状动脉综合征在内的局部缺血性事件。申请人已经确定了外源性产生的HDL类似物如Apo A-I Milano(优选地为Apo A-I Milano：磷脂复合体形式)，提供了一种治疗和预防心血管疾病或相关病症的独特方法；该类病症非限制性地包括动脉粥样硬化、急性冠状动脉综合征、局部缺血、局部缺血性再灌注损伤、心绞痛和心肌梗死、或减少或稳定狭窄或闭合血管中的动脉粥样硬化斑块。本专利技术的包括剂量和给药方案的方法以及药物制剂提供了一种安全有效的非手术治疗，其迅速促进了从动脉粥样硬化斑块的胆固醇流-->出和活动。迅速促进胆固醇流出降低了一根或多根受影响血管中的粥样斑体积。降低粥样斑(动脉粥样硬化血管中变质的增厚了的动脉内膜斑的质量)使得血液可以更块地流动并降低了局部缺血的风险，包括降低了不稳定心绞痛、心肌梗死和急性冠状动脉综合征的风险。在本专利技术提供用于治疗和预防心血管疾病(包括急性冠状动脉综合征、动脉粥样硬化、心绞痛、心肌梗死、和局部缺血性再灌注损伤)的ApoA-I M药物制剂和特定的剂量之前，常规的动脉粥样硬化疗法着重于将降低LDL或“不良的胆固醇”作为治疗终点。这些常规的LDL疗法例如用它汀类物质进行的治疗可能需要本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗需要该类治疗的个体的急性冠状动脉综合征的方法，所说的方法包括以约１ｍｇ蛋白／ｋｇ至约１００ｍｇ蛋白／ｋｇ的剂量给予载脂蛋白Ａ－１　　Ｍｉｌａｎｏ：１－棕榈酰－２－油酰基－ｓｎ－甘油－３－磷酸胆碱复合体（Ａｐｏ　　Ａ－ＩＭ：ＰＯＰＣ复合体）。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-10-20 60/513,116;US 2003-11-3 60/517,016;U1.一种治疗需要该类治疗的个体的急性冠状动脉综合征的方法，所说的方法包括以约1mg蛋白/kg至约100mg蛋白/kg的剂量给予载脂蛋白A-1 Milano：1-棕榈酰-2-油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱复合体(Apo A-IM:POPC复合体)。2.如权利要求1所述的方法，其中所说的Apo A-IM:POPC复合体以约15mg/kg的剂量被给药于个体。3.如权利要求1所述的方法，其中所说的Apo A-IM:POPC复合体以约45mg/kg的剂量被给药于个体。4.如权利要求1所述的方法，其中所说的Apo A-IM:POPC复合体以约15mg/kg至约45mg/kg的剂量被给药于个体。5.如权利要求1所述的方法，其中所说的Apo A-I Milano是重组的Apo A-I Milano。6.如权利要求1所述的方法，其中所说的Apo A-IM：POPC复合体由载脂蛋白A-1 Milano和1-棕榈酰-2-油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱所组成，蛋白/脂质的重量比为约1∶1。7.如权利要求1所述的方法，其中所说的Apo A-IM:POPC复合体是一种无菌的液体药物制剂。8.如权利要求7所述的方法，其中所说的药物制剂以约15mg/kg的剂量被给药于个体。-->9.权利要求7所述的方法，其中所说的药物制剂以约45mg/kg的剂量被给药于个体。10.如权利要求7所述的方法，其中每周一次地将所说的药物制剂给药于个体，给药约6个月、约5个月、约4个月、约3个月、约2个月或约1个月。11.如权利要求7所述的方法，其中所说的药物制剂大约被每天给药于个体给药约1个月。12.如权利要求7所述的方法，其中每3天将所说的药物制剂给药于给体给药约1个月至约6个月。13.如权利要求7所述的方法，其中每10天将所说的药物制剂给药于给体给药约1个月至约6个月。14.如权利要求7所述的方法，其中每14天将所说的药物制剂给药于给体给药约1个月至约6个月。15.如权利要求1所述的方法，其还包括手术干预。16.如权利要求15所述的方法，所说的手术干预包括经皮冠状动脉腔内血管成型术或冠状动脉旁路搭桥术。17.如权利要求1所述的方法，其还包括使用用于治疗、预防或改善与急性冠状动脉综合征有关的疾病、病症、症状或疼痛的另外的药物。18.如权利要求1所述的方法，其中个体受影响血管中的粥样斑-->体积百分比被降低了约-0.73％至约-1.29％。19.如权利要求1所述的方法，其中所述个体目标血管中的总粥样斑体积被降低了约-15.1mm3至约-12.6mm3。20.如权利要求1所述的方法，其中所述个体目标冠状动脉部分中的平均最大粥样斑厚度被降低了约-0.039mm至-0.044mm。21.如权利要求7所述的方法，其中所说的药物制剂被静脉内给药。22.如权利要求21所述的方法，其中所说的药物制剂被给药经历约1小时。23.如权利要求21所述的方法，其中所说的药物制剂被给药经历约3小时。24.如权利要求7所述的方法，其中所说的药物制剂包含Apo A-IMilano、POPC、蔗糖-甘露醇载体和磷酸盐缓冲剂。25.如权利要求24所述的方法，其中所说的蔗糖-甘露醇载体由约6.0％至约6.4％的蔗糖和约0.8％至约1％的甘露醇组成。26.如权利要求25所述的方法，其中所说的蔗糖-甘露醇载体由约6.2％的蔗糖和约0.9％的甘露醇组成。27.如权利要求7所述的方法，其中所说的药物制剂具有约7.0至约7.8的pH。-->28.如权利要求27所述的方法，其中所说的pH为约7.5。29.如权利要求7所述的方法，其中所说的药物制剂包含约12mg/ml至约18mg/ml Apo A-I Milano。30.如权利要求7所述的方法，其中所说的药物制剂包含约11mg/ml至约17mg/ml的POPC。31.如权利要求7所述的方法，其中所说的药物制剂每50mL包含小于6,000个粒度高于10μm的微粒。32.如权利要求7所述的方法，其中所说的药物制剂每50mL包含小于600个粒度高于25μm的微粒。33.如权利要求7所述的方法，其中所说的药物制剂具有约280至约320mOsm的重量摩尔渗透压浓度。34.如权利要求33所述的方法，其中所说的药物制剂具有约290mOsm的重量摩尔渗透压浓度。35.一种降低需要该类降低的个体的动脉粥样硬化斑块的方法，所说的方法包括给所说的个体使用至少一次45mg/kg重组的Apo A-IMilano:POPC复合体。36.如权利要求35所述的方法，其中所说的重组Apo A-I Milano:POPC复合体每周、每月或每年给药一次。37.如权利要求35所述的方法，其中该重组的Apo A-I Milano:POPC复合体被每周给药...

【专利技术属性】
技术研发人员：CL贝斯盖尔，WV罗德里格斯，ND拉勒万尼，D哈特曼，J约翰森，
申请(专利权)人：埃斯普里昂治疗公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]