包含基质金属蛋白酶底物的化合物及其使用方法技术

公开了用于诊断试剂的化合物，所述的诊断试剂用于检测、成像和／或监测在患者中有关的部位与基质金属蛋白酶活性有关的病理性失调。还公开了包含所述化合物的组合物以及试剂盒。此外，还公开了检测、成像和／或监测患者中基质金属蛋白酶存在或与基质金属蛋白酶活性有关的病理性失调的方法。（*该技术在2024年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含基质金属蛋白酶底物的化合物及其使用方法本公开涉及诊断试剂。更具体地，本公开涉及用于检测和/或成像和/或监测与基质金属蛋白酶活性有关的病理性失调的化合物、诊断试剂、组合物以及试剂盒。此外，本公开涉及一种检测和/或成像和/或监测患者中基质金属蛋白酶的存在或与基质金属蛋白酶活性有关的病理性失调的方法。基质金属蛋白酶(MMPs)是结构上相关的含锌酶家族，介导细胞外基质的完整性(Chem.Rev.，1999，99，2735-2776)。其可由许多结缔组织和促炎性细胞如成纤维细胞、成骨细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、淋巴细胞和内皮细胞分泌。目前已经有大量的证据表明基质金属蛋白酶(MMPs)在结缔组织包括蛋白聚糖和胶原中的不受控制的裂解中很重要，导致细胞外基质的重吸收。这为许多心血管病理疾病的特征，如动脉粥样硬化、心力衰竭、再狭窄以及再灌注损伤。通常，这些分解代谢酶的合成水平以及在其细胞外活性水平被紧密地调节，通过特异性的抑制剂如α-2-巨球蛋白和TIMP(金属蛋白酶组织抑制剂)的作用，这些抑制剂与MMPs形成无活性的复合物。因此，细胞外基质降解以及重建被TIMPs和MMPs的相对表达而调节。基于其结构域结构，MMPs被分成数个家族：溶基质蛋白(最小限度的结构域，MMP-7)，胶原酶(血色素结合蛋白结构域，MMP-1、MMP-8、MMP-13)，明胶酶(纤连蛋白结构域，MMP-2，MMP-9)，溶基质素(血色素结合蛋白结构域，MMP-3、MMP-10、MMP-11)，和金属弹性酶(MMP-12)。此外，最近已经发现了跨膜结构域家族(MT-MMPs)，并包括MMP-14至MMP-17。能够检测心脏中MMPs水平的增加对检测在许多心脏疾病发生情形下的组织降解极其有用。最近已经意识到在冠状动脉中的组合物以及动脉粥样化斑的易受攻击为血栓-介导的急性冠状事件的关键决定性因素，如不稳定心绞痛、心肌梗塞和死亡(Circulation，1995，92：657-671)。在炎性粥样斑块中涉及的许多成分中之一为分泌基质金属蛋白酶的巨噬细胞(Circulation，1996，94：2013-2020)。MMPs通常为裂解心脏的蛋白酶-抗性纤维状细胞外基质成分如胶原的酶家族。这些细胞外基质蛋白赋予粥样斑纤维性外壳(Circulation，1995，91：2844-2850)。-->聚集在炎症区域如动脉粥样硬化斑的巨噬细胞释放这些MMPs，降解结缔组织基质蛋白(Falk，1995)。事实上，研究已经证实金属蛋白酶及其mRNA二者都存在于动脉粥样硬化斑中(Am.J.Physiol.，1998，274：H1516-1523；Circ.Res.1995，77：863-868；Proc.Natl.Acad.Sci.，1991，88：8154-8158)，尤其使在人动脉粥样硬化斑易受攻击的区域(J.Clin.Invest.，1994，94：2493-2503)。在人粥样斑部位存在的可由巨噬细胞释放的金属蛋白酶包括间质胶原酶(MMP-1)，明胶酶A和B(分别为MMP-2和MMP-9)和溶基质素(MMP-3)(Circulation，1994，90：775-778)。尽管所有的MMPs可在人粥样斑部位升高，已经暗示明胶酶B可能为在斑中最为广泛存在的MMPs之一，因为它几乎被所有的活化的巨噬细胞所表达(Circulation，1995，91：2125-2131)。相对于稳定心绞痛患者，MMP-9已经显示在不稳定心绞痛的经皮腔内斑块旋切物质更广泛地存在(Circulation，1995，91：2125-2131)。左心室细胞外基质，包含许多胶原和弹性蛋白，也被认为参与维持左心室(LV)几何形状。因此，这些心肌膜的细胞外组分的改变可能影响LV功能并且为与LV退化以及最终的心力衰竭进行性变化的标志物(CoAm.J.Physiol.，1998，274：H1516-1523)。在充血性心力衰竭(CHF)中，并在LV中的CHF状态与MMP活性的关系至少在临床方面还有些不清楚。但是，在临床前CHF模型中，LV的功能的变化已经与升高的MMP活性关联起来了。例如，在CHF的猪模型中，观察到LV功能的下降与显著的MMP-1(～300％)、MMP-2(～200％)和MMP-3(500％)的增加一致(Am.J.Physiol.，1998，274：H1516-1523)。已经证实猪模型中的轻度缺血和再灌注选择性地激活MMP-9(Circulation，1999，100 Suppl.1，I-12)。类似地，在CHF的狗模型中，发现明胶酶水平(例如MMP-2和MMP-9)在严重的心力衰竭中升高(Can.J.Cardiol.，1994，10：214-220)。发现MMP-2和MT1-MMP的水平(膜型MMP、MMP-14)在人肌细胞的活检样品中增加，所述的肌细胞源自扩张性心肌病患者(Circulation，1999，100 Suppl.1，I-12)。病理上，已经确证MMPs与数种疾病状态有关。例如，其中与正常血清值比较，已经在肺癌患者中以及在那些具有远端转移患者中检测到异常的MMP-2水平，观察到血清MMP-2水平在IV期疾病中显著升高(Cancer-->Res.，1992，53：4548)。此外，在患结肠和乳腺癌的患者中还观察到MMP-9血浆水平的升高(癌症Res.，1993，53：140)。与外伤膝盖损伤后比较，已经在来自类风湿性关节炎患者的滑液中观察导升高水平的溶基质素(MMP-3)以及间质胶原酶(MMP-1)(Arth.Rheum.，1992，35：35)。胶原酶I型(MMP-1)和胶原酶IV型(MMP-2)的mRNA表达水平的增加也已经在溃疡性结肠炎中显示出增加，与节段性回肠炎以及对照比较(Gastroenterology，1992，Abstract 661)。此外，在慢性炎性结肠炎的兔模型中也已经证实了明胶酶抗原的免疫组织学表达增加(Gastroenterology，1992，Abstract 591)。已经表明明胶酶MMPs为最紧密地涉及肿瘤的生长和传播。已经知道明胶酶的表达水平在恶性肿瘤中升高，并且明胶酶可降解基底膜，导致肿瘤转移。实体肿瘤生长必须的血管发生，最近也已经证实在其病理学上具有明胶酶成分。此外，有证据暗示明胶酶涉及与动脉粥样硬化有关的斑块破裂。由MMPs介导的其他疾病包括再狭窄、MMP-介导的骨质减少、中枢神经系统的炎性疾病、皮肤老化、肿瘤生长、骨关节炎、类风湿性关节炎、脓毒性关节炎、角膜溃疡、异常伤口愈合、骨病、蛋白尿、动脉瘤主动脉疾病、外伤性关节损伤后的变性性软骨丢失、神经系统的脱髓鞘疾病、肝硬变、肾脏的肾小球疾病、胎膜过早破裂、炎性肠疾病、牙周病、年龄有关的黄斑变性、糖尿病性视网膜病、增殖性玻璃体视网膜病变、早产儿视网膜病、眼睛炎症、圆锥角膜、斯耶格伦(氏)综合征、近视、眼瘤、眼睛血管发生/新生血管形成以及角膜移植片排斥。最近的评述，参见：ResearchFocus，1996，Vol.1，16-26；Curr.Opin.Ther.Patents 1994，4(1)：7-16；Curr.Medicinal Chem.，1995本文档来自技高网...

【技术保护点】
化合物或其可药用衍生物，包括：ａ．至少一个靶向基团；ｂ．任选的螯合剂；ｃ．掩蔽的捕获基团；以及ｄ．任选的连接基团；其中所述的靶向基团为基质金属蛋白酶底物；其中所述的螯合剂能够偶联至诊断成分；　 　其中所述的掩蔽的捕获基团能够暴露以形成暴露的捕获基团；其中所述的暴露的捕获基团能够固定在患者的有关部位；其中，并在使用的时候，所述化合物的固定通过所述的暴露的捕获基团和在所述的患者的有关部位的物质之间的相互作用而实现， 所述的物质与基质金属蛋白酶活性有关的病理性失调相关；条件是所述的相互作用是非受体介导的；以及条件是，当使用的时候，当所述的物质为蛋白的时候，所述的相互作用为共价键。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-9-3 60/499,966;US 2003-9-3 60/499,9601.化合物或其可药用衍生物，包括：a.至少一个靶向基团；b.任选的螯合剂；c.掩蔽的捕获基团；以及d.任选的连接基团；其中所述的靶向基团为基质金属蛋白酶底物；其中所述的螯合剂能够偶联至诊断成分；其中所述的掩蔽的捕获基团能够暴露以形成暴露的捕获基团；其中所述的暴露的捕获基团能够固定在患者的有关部位；其中，并在使用的时候，所述化合物的固定通过所述的暴露的捕获基团和在所述的患者的有关部位的物质之间的相互作用而实现，所述的物质与基质金属蛋白酶活性有关的病理性失调相关；条件是所述的相互作用是非受体介导的；以及条件是，当使用的时候，当所述的物质为蛋白的时候，所述的相互作用为共价键。2.化合物或其可药用衍生物，包括：a.至少一个靶向基团；b.任选的螯合剂；c.掩蔽的捕获基团；以及d.任选的连接基团；其中所述的靶向基团为基质金属蛋白酶底物；其中所述的螯合剂能够偶联至诊断成分；其中所述的掩蔽的捕获基团能够暴露以形成暴露的捕获基团；其中所述的暴露的捕获基团能够固定在患者的有关部位；其中，并在使用的时候，所述化合物的固定通过所述的暴露的捕获基团和在所述的患者的有关部位的物质之间的相互作用而实现，所述的物质与基质金属蛋白酶活性有关的病理性失调相关；条件是所述的相互作用是非受体介导的；以及条件是当使用的时候，所述的暴露捕获基团被固定之前和之后，源自诊断成分的信号基本上没有变化。-->3.根据权利要求1的化合物，其中所述的病理性失调为冠状动脉斑。4.根据权利要求1的化合物，其中所述的病理性失调为癌性肿瘤。5.根据权利要求1的化合物，其中所述的靶向基团为一或多种基质金属蛋白酶的底物，其中所述的基质金属蛋白酶选自MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-9和MMP-14。6.根据权利要求1的化合物，其中所述的基质金属蛋白酶底物包括肽序列。7.根据权利要求6的化合物，其中所述的肽序列衍生自胶原、蛋白聚糖、层粘连蛋白、纤连蛋白、明胶、半乳凝集素-3、软骨连接蛋白、髓鞘碱性蛋白、激肽释放酶14、ladinin 1、内皮糖蛋白、内皮肽受体、层粘连蛋白α2链、磷酸调节中性内肽酶、ADAM 2、demoglein 3、整联蛋白β5、整联蛋白βv、整联蛋白β6、整联蛋白βx、整联蛋白β9、弹性蛋白、基底膜蛋白聚糖、巢蛋白、玻连蛋白、生腱蛋白、巢蛋白、硫酸皮肤素、proTNF-α、聚集蛋白聚糖、转化蛋白酶、核心蛋白聚糖、组织因子通路抑制剂、糖蛋白、NG2蛋白聚糖、神经蛋白聚糖、PAI-3、大内皮肽-1、brevican/BEHAB、核心蛋白聚糖、FGFR-1、IGFBP-3、IL-1β、α2-巨球蛋白、MCP-3、妊娠区蛋白、proMMP-1、proMMP-2、SPARC、P物质、β蛋白聚糖或牙本质。8.根据权利要求1的化合物，其中所述的螯合剂为能够形成回波发生物质-填充的脂质球或微气泡的表面活性剂。9.根据权利要求1的化合物，其中所述的暴露的捕获基团能够与物质形成共价键，所述的物质与所述的病理性失调有关。10.根据权利要求9的化合物，其中所述的暴露的捕获基团与所述的物质中的基团形成迈克尔加成物、腙、β-砜、席夫碱、二硫化物、环己烯、环己烯衍生物，或肟。11.根据权利要求9的化合物，其中所述的暴露的捕获基团与所述的物质中的内源性生物分子反应。12.根据权利要求2的化合物，其中所述的暴露的捕获基团为可溶酶蛋白或可溶非酶蛋白的配体，所述的可溶酶蛋白或可溶非酶蛋白与患者的所述的有关部位有关。13.根据权利要求12的化合物，其中所述的配体选自药物、亲脂性有机分子、两亲性有机分子、卟啉、甾族化合物、脂质、激素、肽、蛋白、寡核苷酸和抗体。-->14.制备1，2-二羰基化合物的方法，该方法包括：a.将根据权利要求1的化合物与MMP反应；b.将步骤a的产物与APN反应以形成α-氨基酮；以及c.利用血清胺氧化酶氧化所述的α-氨基酮。15.一种诊断试剂，包括：a.根据权利要求1的化合物或其可药用衍生物，以及b.诊断成分。16.诊断试剂，包括：a.根据权利要求的化合物1或其可药用衍生物，以及b.诊断成分，...

【专利技术属性】
技术研发人员：托马斯D哈里斯，帕德马贾亚拉曼奇利，
申请(专利权)人：布里斯托尔迈尔斯斯奎布制药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]