【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、杜兴氏肌营养不良(duchenne muscular dystrophy，dmd)是一种遗传障碍，其特征在于由于蛋白质抗肌萎缩蛋白的改变导致进行性肌肉退化和无力。dmd中的遗传修饰，编码抗肌萎缩蛋白的基因会导致dmd。这些遗传修饰使dmd的阅读框移位导致非功能性截短的dmd蛋白。治疗dmd患者的一种方法需要向患者递送恢复dmd的阅读框的化合物。反义化合物可通过跳跃与dmd的阅读框移位相关的内部外显子来恢复dmd的阅读框，所述移位导致非功能性截短的dmd蛋白。外显子跳跃产生抗肌萎缩蛋白，所述蛋白保留了疾病状态下丧失的功能。
2、使用反义寡核苷酸治疗剂的一个显著问题是当全身施用时它们进入细胞内区室的能力有限。通过使用载剂系统诸如聚合物、阳离子脂质体或通过构建体的化学修饰，例如通过胆固醇分子的共价附接，可促进反义化合物的细胞内递送。然而，细胞内递送效率仍然很低，并且仍然需要改进的递送系统以增加这些反义化合物的效力。
3、对于将反义化合物递送至细胞内区室以治疗由例如异常基因转录、剪接和/或翻译引起的疾病的...
【技术保护点】
1.一种化合物，所述化合物包含：
2.如权利要求1所述的化合物，其中所述AC包含至少一种修饰的核苷酸或核酸，所述修饰的核苷酸或核酸包含硫代磷酸酯(PS)核苷酸、二氨基磷酸酯吗啉代核苷酸(PMO)、锁核酸(LNA)、肽核酸(PNA)、包含2’-O-甲基(2’-OMe)修饰的主链的核苷酸、2'O-甲氧基-乙基(2'-MOE)核苷酸、2’，4’约束乙基(cEt)核苷酸或2’-脱氧-2'-氟-β-D-阿糖核酸(2’F-ANA)。
3.如权利要求1所述的化合物，其中所述AC包含15-30个核酸。
4.如权利要求1所述的化合物，其中所述环肽与所...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种化合物，所述化合物包含：
2.如权利要求1所述的化合物，其中所述ac包含至少一种修饰的核苷酸或核酸，所述修饰的核苷酸或核酸包含硫代磷酸酯(ps)核苷酸、二氨基磷酸酯吗啉代核苷酸(pmo)、锁核酸(lna)、肽核酸(pna)、包含2’-o-甲基(2’-ome)修饰的主链的核苷酸、2'o-甲氧基-乙基(2'-moe)核苷酸、2’，4’约束乙基(cet)核苷酸或2’-脱氧-2'-氟-β-d-阿糖核酸(2’f-ana)。
3.如权利要求1所述的化合物，其中所述ac包含15-30个核酸。
4.如权利要求1所述的化合物，其中所述环肽与所述ac的3’端缀合。
5.如权利要求4所述的化合物，其中所述环肽与所述ac的5’端缀合。
6.如权利要求4所述的化合物，其中所述环肽与所述ac的主链缀合。
7.如权利要求4-6中任一项所述的化合物，所述化合物还包含将所述环肽缀合至所述ac的接头。
8.如权利要求7所述的化合物，其中所述接头共价结合到所述ac的5’端。
9.如权利要求7所述的化合物，其中所述接头共价结合到所述ac的3’端。
10.如权利要求7所述的化合物，其中所述接头共价结合到所述ac的主链。
11.如权利要求7-10中任一项所述的化合物，其中所述接头共价结合到所述环肽上的氨基酸残基的侧链。
12.如权利要求7-11中任一项所述的化合物，其中所述接头是二价或三价c1-c50亚烷基，其中1-25个亚甲基任选且独立地被-n(h)-、-n(c1-c4烷基)-、-n(环烷基)-、-o-、-c(o)-、-c(o)o-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(c1-c4烷基)-、-s(o)2n(环烷基)-、-n(h)c(o)-、-n(c1-c4烷基)c(o)-、-n(环烷基)c(o)-、-c(o)n(h)-、-c(o)n(c1-c4烷基)、-c(o)n(环烷基)、芳基、杂芳基、环烷基或环烯基替换。
13.如权利要求7-12中任一项所述的化合物，其中所述接头包含：
14.如权利要求13所述的化合物，其中所述接头包含：
15.如权利要求13或14所述的化合物，其中每个r1和r2独立地是亚烷基，每个j是o，每个x独立地是1至20的整数，并且每个z独立地是1至20的整数。
16.如权利要求7-11中任一项所述的化合物，其中所述接头包含：
17.如权利要求7-16中任一项所述的化合物，其中所述接头具有以下结构：
18.如权利要求17所述的化合物，其中m是：
19.如权利要求18所述的化合物，其中m是-c(o)-。
20.如权利要求17-19中任一项所述的化合物，其中z是11。
21.如权利要求17-20中任一项所述的化合物，其中x是1。
22.如权利要求17-21中任一项所述的化合物，所述化合物包含在所述接头的氨基基团处与所述接头缀合的环外肽(ep)。
23.如权利要求22所述的化合物，其中所述ep包含2至10个氨基酸残基。
24.如权利要求22或23所述的化合物，其中所述ep包含4至8个氨基酸残基。
25.如权利要求22-24中任一项所述的化合物，其中所述ep包含含有侧链的1或2个氨基酸，所述侧链包含胍基或其质子化形式。
26.如权利要求22-25中任一项所述的化合物，其中所述ep包含1、2、3或4个赖氨酸残基。
27.如权利要求26所述的化合物，其中每个赖氨酸残基的侧链上的所述氨基基团被三氟乙酰基(-cocf3)基团、烯丙氧基羰基(alloc)、1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亚环己基)乙基(dde)或(4，4-二甲基-2，6-二氧代环己-1-亚基-3)-甲基丁基(ivdde)基团取代。
28.如权利要求22-27中任一项所述的化合物，其中所述环外肽(ep)包含具有疏水侧链的至少2个氨基酸残基。
29.如权利要求28所...
【专利技术属性】
技术研发人员：李翔，钱自清，马赫布贝·海拉瓦迪，马克·怀斯克，纳塔拉詹·塞瑟拉曼，连文龙，马斯韦塔·吉尔根拉特，内尔萨·埃斯特雷拉，
申请(专利权)人：恩特拉达治疗学股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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