【技术实现步骤摘要】
本申请涉及药物合成领域，更具体地说，它涉及一种富马酸卢帕他定的制备方法。
技术介绍
1、富马酸卢帕他定(rupatadine fumarate)，化学名为8-氯-6,11-二氢-11-[1-(5-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶亚基-5h-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶富马酸盐，具有抗组胺和抗血小板活化因子的双重作用，可用于治疗过敏性鼻炎。
2、目前富马酸卢帕他定的合成方法主要有两种，第一种是以5-甲基烟酸为起始原料，经过酯化、还原、氯代得到3-氯甲基-5-甲基吡啶，然后将其与地氯雷他定缩合得到卢帕他定，最后将卢帕他定与富马酸成盐得到目标产品富马酸卢帕他定。但是该方法合成路线较长，且需要使用氢化铝锂等高活性还原试剂，导致该方法的生产成本较高，不适于工业化的生产。第二种是同样是以5-甲基烟酸为起始原料，将其与地氯雷他定在dcc/hobt等酰胺化缩合试剂的作用下缩合得到卢帕他定酰胺，然后采用pocl3/nabh4将卢帕他定酰胺进行还原得到卢帕他定，最后将卢帕他定与富马酸成盐得到目标产品富马酸卢帕他定。相较于第一种合成方法，第二种合成方法成本较低，更适合于工业化生产，但是dcc反应后会产生难以去除的脲类副产物，导致后处理难度增大；并且其在还原反应中使用的三氯氧磷为剧毒物品，具有强腐蚀性和强刺激性，大量使用时存在一定的安全问题。
技术实现思路
1、为了解决上述问题，本申请提供一种富马酸卢帕他定的制备方法及富马酸卢帕他定。
2、第一方面，本申请提供一种富马酸
3、一种富马酸卢帕他定的制备方法，包括如下步骤：
4、将地氯雷他定与有机溶剂一混合后，加入5-甲基烟酸、1-羟基苯并三唑、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐以及n,n-二异丙基乙胺，反应至地氯雷他定的含量≤0.5wt％时，结束反应；然后将产物经过提取纯化后，得到中间体2；
5、将中间体2、四氢呋喃、还原剂混合后，滴加三氟乙酸溶液，滴加完毕后，反应至中间体2的含量≤1.0wt％时，结束反应；然后将产物经过提取纯化后，得到中间体3；
6、将中间体3与反丁烯二酸反应后，得到富马酸卢帕他定。
7、传统的富马酸卢帕他定采用5-甲基烟酸、地氯雷他定为主要原料，在二环己基碳二亚胺(dcc)、1-羟基苯并三唑(hobt)的作用下制备卢帕他定酰胺(中间体2)，因dcc反应会产生难以去除的脲类副产物，导致后处理难度增大，产品纯度较低。通过采用上述技术方案，本申请以5-甲基烟酸、地氯雷他定为原料，在1-羟基苯并三唑(hobt)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(edci)以及n,n-二异丙基乙胺(diea)的作用下制备卢帕他定酰胺，后处理简单，产品纯度高，并且反应条件温和易于实现，适合工业化生产。
8、本申请在制备卢帕他定(中间体3)时，以普通的有机溶剂四氢呋喃作为反应溶剂，在还原剂、三氟乙酸溶液的作用下进行还原，可以代替传统的剧毒原料三氯氧磷，在保持较高产品纯度以及收率的情况下，可以提高产品生产的安全性。
9、优选的，所述地氯雷他定、5-甲基烟酸、1-羟基苯并三唑、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐以及n,n-二异丙基乙胺的重量比为10:4-6:4-6:6-8:8-9.5。
10、优选的，将地氯雷他定与有机溶剂一混合后，降低至10-20℃，然后再加入5-甲基烟酸、1-羟基苯并三唑、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐以及n,n-二异丙基乙胺，使其在20-30℃的温度下进行反应。
11、优选的，所述三氟乙酸溶液由重量比为1:1-2的三氟乙酸和四氢呋喃配制而成。
12、优选的，所述中间体2、还原剂以及三氟乙酸的重量比为10:0.7-0.9:2-3。
13、优选的，所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾中的一种。
14、优选的，将所述中间体3与无水乙醇、反丁烯二酸混合，在75±5℃的温度下搅拌溶清，然后加入乙酸乙酯搅拌5-20min；再以30±5℃/40分钟的速率降温至0±5℃，在0±5℃的温度下析晶10小时以上，然后将析晶产物经过离心、干燥即可。
15、优选的，所述地氯雷他定采用如下方法制备而成：将氯雷他定、有机溶剂二、碱的溶液混合后，在80-90℃的温度下，回流反应至氯雷他定的含量≤0.5wt％时，结束反应；然后将产物经过提取纯化后，得到地氯雷他定。
16、优选的，所述氯雷他定与所述碱的重量比为1:2-4。
17、第二方面，本申请提供一种由富马酸卢帕他定的制备方法制备的富马酸卢帕他定。
18、综上所述，本申请具有以下有益效果：
19、1.本申请以5-甲基烟酸、地氯雷他定为原料，在1-羟基苯并三唑(hobt)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(edci)以及n,n-二异丙基乙胺(diea)的作用下制备卢帕他定酰胺，后处理简单，产品纯度高，并且反应条件温和易于实现，适合工业化生产。
20、2.本申请在制备卢帕他定(中间体3)时，以普通的有机溶剂四氢呋喃作为反应溶剂，在还原剂、三氟乙酸溶液的作用下进行还原，可以代替传统的剧毒原料三氯氧磷，在保持较高产品纯度以及收率的情况下，可以提高产品生产的安全性。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.一种富马酸卢帕他定的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种富马酸卢帕他定的制备方法，其特征在于，所述地氯雷他定、5-甲基烟酸、1-羟基苯并三唑、1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐以及N,N-二异丙基乙胺的重量比为10: 4-6: 4-6:6-8:8-9.5。
3.根据权利要求1所述的一种富马酸卢帕他定的制备方法，其特征在于，将地氯雷他定与有机溶剂一混合后，降低至10-20℃，然后再加入5-甲基烟酸、1-羟基苯并三唑、1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐以及N,N-二异丙基乙胺，使其在20-30℃的温度下进行反应。
4.根据权利要求1所述的一种富马酸卢帕他定的制备方法，其特征在于，所述三氟乙酸溶液由重量比为1:1-2的三氟乙酸和四氢呋喃配制而成。
5.根据权利要求1所述的一种富马酸卢帕他定的制备方法，所述中间体2、还原剂以及三氟乙酸的重量比为10:0.7-0.9:2-3。
6.根据权利要求1所述的一种富马酸卢帕他定的制备方法，其特征在于，所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢
7.根据权利要求1所述的一种富马酸卢帕他定的制备方法，其特征在于，将所述中间体3与无水乙醇、反丁烯二酸混合，在75±5℃的温度下搅拌溶清，然后加入乙酸乙酯搅拌5-20min；再以30±5℃/40分钟的速率降温至0±5℃，在0±5℃的温度下析晶10小时以上，然后将析晶产物经过离心、干燥即可。
8.根据权利要求1所述的一种富马酸卢帕他定的制备方法，其特征在于，所述地氯雷他定采用如下方法制备而成：将氯雷他定、有机溶剂二、碱的溶液混合后，在80-90℃的温度下，回流反应至氯雷他定的含量≤0.5wt%时，结束反应；然后将产物经过提取纯化后，得到地氯雷他定。
9.根据权利要求8所述的一种富马酸卢帕他定的制备方法，其特征在于，所述氯雷他定与所述碱的重量比为1:2-4。
10.一种由权利要求1-9任意一项所述的富马酸卢帕他定的制备方法制备的富马酸卢帕他定。
...【技术特征摘要】
1.一种富马酸卢帕他定的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种富马酸卢帕他定的制备方法，其特征在于，所述地氯雷他定、5-甲基烟酸、1-羟基苯并三唑、1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐以及n,n-二异丙基乙胺的重量比为10: 4-6: 4-6:6-8:8-9.5。
3.根据权利要求1所述的一种富马酸卢帕他定的制备方法，其特征在于，将地氯雷他定与有机溶剂一混合后，降低至10-20℃，然后再加入5-甲基烟酸、1-羟基苯并三唑、1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐以及n,n-二异丙基乙胺，使其在20-30℃的温度下进行反应。
4.根据权利要求1所述的一种富马酸卢帕他定的制备方法，其特征在于，所述三氟乙酸溶液由重量比为1:1-2的三氟乙酸和四氢呋喃配制而成。
5.根据权利要求1所述的一种富马酸卢帕他定的制备方法，所述中间体2、还原剂以及三氟乙酸的重量比为10:0.7-0.9:2-3。
6....
【专利技术属性】
技术研发人员：管小明，
申请(专利权)人：广东九明制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。