稀土元素在红霉素发酵中的用途制造技术

本发明专利技术公开了轻稀土元素，尤其是镧Ｌａ↑［３＋］、钕Ｎｄ↑［３＋］、或鈰Ｃｅ↑［４＋］在红霉素发酵中的应用。本发明专利技术还公开了它们在红霉素发酵中的使用方法。

Use of rare earth elements in erythromycin fermentation

The present invention discloses light rare earth elements, especially La = 3 + La, Nd: Nd = 3 +, Ce = 4 + or CE in erythromycin fermentation application. The invention also discloses a method for using them in erythromycin fermentation.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及抗生素发酵领域。更具体地涉及稀土元素在红霉素发酵中的应用。
技术介绍
红霉素Erythromycin是大环内酯类抗生素，抗菌谱和青霉素相似，对革 兰阳性菌如金葡菌、溶血性链球菌、肺炎球菌、白喉杆菌、炭疽杆菌及梭形芽 胞杆菌等，均有强大抗菌作用。由红霉素为原料合成的衍生物(半合成红霉素) 疗效确切，抗菌谱广，抗菌活性强，既可口服，又可注射，不良反应小，对一 些细菌感染的疾病有独特的疗效，如对军团菌肺炎和支原体肺炎、泌尿生殖系 统感染(包括性病)等。红霉素及半合成红霉素长期以来一直占大环内酯类抗 生素市场份额的80%左右，而且随着抗菌谱扩大，红霉素类新品种受到了广大 医生和患者的普遍欢迎，销量不断上升，由此带来了红霉素原料市场需求的增 加。但是目前红霉素的发酵水平不高，主要是红霉素中A的含量比较低，B和 C含量比较高。红霉素C抗菌活性比A低很多，其毒性却是它的2倍，为主要 杂质。由于红霉素B、 C和A的结构极为相似，使得他们在提炼过程难以分离。 发酵液中有效组分的含量直接影响产品的质量，所以就要设法在发酵过程中尽 量减少红霉素B和C的含量，增加A的含量。我国稀土资源丰富，占世界贮量的80%左右，目前稀土元素的应用越来越 广泛，不仅应用于各工业部门，其在农业、医药、微生物等生物学领域的应用 研究也越来越活跃。稀土元素(Rare Earth Elements)包括原子序数从51到71 的镧系元素(Lanthanlid， Ln)以及与镧系元素同族的钪和忆，总共17个元素。 根据它们的性质，常分成两组， 一组为轻稀土元素，包括Sc、 La (镧)、Ce (鈽)、Pr、 Nd (钕)、Pm、 Sm、 Eu，另一组为重稀土元素，包括Gd、 Tb、 Dy、 Ho、 Er、 Y、 Tm、 Yb、 Lu。近年来有关稀土元素增加微生物发酵产物的研究已见报道。如稀土元素镧La3+ (镧)、铈Ce4+ (鈽)和钕Nd3+ (钕)对红酵母生产类胡萝卜素的合成 有促进作用(王怡平，肖亚中，丁毅等.稀土元素对红酵母的生长及类胡萝素 合成的影响.微生物学通报，1999， 26(2): 117-119);适宜浓度的硝酸镧和 硝酸铈稀土溶液能够縮短酵母菌分裂周期，其繁殖速度加快(张传慧，谢惠安， 孙家美.硝酸稀土对酵母菌生长的影响.稀土. 1990， (2): 57-58) ; La3+、 Ce4+、 Nd3+能提高谷氨酸发酵产酸水平(鄢贵龙，段作营，毛忠贵.稀土元素 对谷氨酸发酵的影响.工业微生物.2005， 35(2): 34-36);最近Keiichi等 研究了稀土钪对几种链酶菌发酵的影响(KeiichiK, GuojunW， Susumu 0. The rare earth, scandium, causes antibiotic overproduction in Streptomyces spp. FEMS Microbiol Lett, 2007， 274(2): 311-315)，有关稀土元素对红 霉素发酵的影响的研究尚未见报道。
技术实现思路
本专利技术旨在提供稀土元素，尤其是轻稀土元素在红霉素发酵中的应用。 本专利技术的第二个目的是提供稀土元素在红霉素发酵中的使用方法。在本专利技术的第一方面，提供了一种轻稀土元素在红霉素发酵中的用途，所述的轻稀土元素可用于提高发酵效价和改善红霉素组分。在另一优选例中，所述的轻稀土元素选自镧La3+、钕Ncf+、或鈽Ce"。 在另一优选例中，所述的改善红霉素组分包括提高红霉素组分A和/或降低红霉素组分B。在本专利技术的第二方面，提供了一种轻稀土元素的使用方法，所述的方法包 括步骤将轻稀土元素和红霉素产生菌发酵培养基混合，得到一混合物，所述混合 物中轻稀土元素的浓度以混合物为基准是50 —600mg/L。在另一优选例中，以刚开始发酵的时间作为起点，在0—120小时将轻稀 土元素和红霉素产生菌发酵培养基混合。在另一优选例中，在0 — 72小时将轻稀土元素和红霉素产生菌发酵培养基 混合。在另一优选例中，在0 — 24小时将轻稀土元素和红霉素产生菌发酵培养基混合；更佳地在0—12小时将轻稀土元素和红霉素产生菌发酵培养基混合；最 佳地在刚开始进行发酵时(即O小时)将轻稀土元素和红霉素产生菌发酵培养 基混合。在另一优选例中，所述混合物中的轻稀土元素选自镧La3+、钕Nd3+、或鈽 Ce4+，其中镧La"或钕NcP的浓度为25_600mg/L，鈽Ce"的浓度为50— 1000mg/L。在另一优选例中，所述混合物中的轻稀土元素选自镧La3+、钕Nd3+、或鈽 Ce"，其中镧La3+或钕NcT的浓度为30 — 500mg/L，鈽Ce"的浓度为70 — 800mg/L。在另一优选例中，所述混合物中的轻稀土元素选自镧La3+、钕Nd3+、或鈽 Ce4+，其中镧La3+或钕NcT的浓度为40 — 400mg/L，鈽Ce"的浓度为80 — 600mg/L。据此，本专利技术提供了稀土元素在红霉素发酵中的应用。附图说明图1显示了 0小时(即发酵刚开始时)添加三种不同浓度的硝酸稀土对红 霉素效价的影响；其中—■—表示La(N03)3，一攀一表示Ce(N03)3， 一▲—表示Nd (N03):!。具体实施例方式专利技术人经过广泛而深入的研究，意外地发现轻稀土元素，尤其是其中的镧 La3+、钕NcT、或鈽Ce4+可以对红霉素发酵产生积极的作用，如可以提高其发酵 效价，可以改善红霉素组分，还可以产生抑泡的作用。具体地，当稀土元素镧La3+、钕NcT、或鈽Ce"在发酵开始时加入发酵培养 基中，在一定浓度范围内，可以显著提高发酵效价，并使红霉素组分A增加， 使红霉素组分B减少。在本专利技术中，红霉素发酵是利用红霉素产生菌(例如但不限于糖多孢红霉 菌(Sacc/ ara/Jo/y印ora eo^raea)通过代谢产生次级代谢产物的过程。在本专利技术中，红霉素组分是本领域熟知的在红霉素发酵中所产生的一些结构 类似的物质，包括红霉素组分A-F。如本文所用，"发酵效价"、"红霉素效价"和"产素"可以互换使用，都 是指红霉素产生菌通过次级代谢产生红霉素的能力。在本专利技术中，所述的轻稀土元素选自轻稀土元素原子或由其离子组成的 盐；所述的由轻稀土元素离子组成的盐选自其硝酸盐、盐酸盐、碳酸盐、硫酸 盐及维生素C稀土、柠檬酸稀土、氨基酸稀土螯合物等，优选硝酸盐。本专利技术提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所 揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何 可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特 征仅为均等或相似特征的一般性例子。本专利技术的主要优点在于1、 将稀土元素镧La3+、钕Nd"、或鈽Ce4+用于红霉素发酵，提高其发酵效价。2、 将稀土元素镧La3+、钕NcT、或鈽Ce"用于红霉素发酵，提高红霉素组 分A，降低红霉素组分B。3、 首次发现在红霉素发酵开始时加入一定浓度的稀土元素镧La3+、钕Nd3+、 或鈽Ce4+，可以提高红霉素发酵效价、改善红霉素组分、并能产生抑泡的作用。下面结合具体实施例，进一步阐述本专利技术。应理解，这些实施例仅用于说 明本专利技术而不用于限制本专利技术的范围。下列本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种轻稀土元素在红霉素发酵中的用途，其特征在于，所述的轻稀土元素可用于提高发酵效价和改善红霉素组分。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：郝玉有，周建，王军峰，庄英萍，王永红，储炬，张嗣良，郭美锦，
申请(专利权)人：华东理工大学，上海同联制药有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]