利用氘代PUFA抑制细胞功能障碍和细胞死亡的方法、系统和组合物技术方案

公开了治疗神经变性疾病或抑制神经变性疾病进展的方法。方法可以包括抑制由于氧化的多不饱和脂肪酸(PUFA)产物的细胞积累而导致的细胞功能障碍和随后的细胞死亡，其中所述积累至少部分是由负责中和所述氧化产物的受损的酶促过程介导的。方法包括向患有此类疾病的患者施用包含氘代花生四烯酸或其前药的组合物。在一些实施方案中，这些方法通过限制这种神经毒素的产生来治疗由细胞内15‑氢过氧‑(Hp)‑花生四烯酰‑磷脂酰乙醇胺(15‑HpETE‑PE)的浓度介导的神经变性疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】

公开了抑制人类神经变性疾病进展的方法。方法可以治疗患有可用氘代花生四烯酸或其前药治疗的神经变性疾病的患者。公开了抑制由于细胞中氧化多不饱和脂肪酸(pufas)产物积累而导致的细胞功能障碍和随后的细胞死亡的方法。此类细胞中氧化的pufa产物的积累至少部分是由于调节酶无法中和这些氧化产物。在一些实施方案中，随后的细胞死亡通过调节性细胞死亡途径(例如细胞凋亡)发生。

技术介绍

1、人类患有多种使人衰弱的神经变性疾病，尽管研究人员尽了最大努力，这些疾病仍然无法治愈，而且往往是致命的。因此，主治临床医师能做的最好的事情就是减缓疾病的进展，并尽可能长时间地维持患者有意义的生活质量。此类神经变性疾病的实例包括：

2、·肌萎缩性侧索硬化症(als)是迟发型进行性神经系统疾病，其相应的病理标志包括进行性肌肉无力、肌肉萎缩和痉挛状态，所有这些都反映了上运动神经元和/或下运动神经元的退化和死亡。一旦确诊，大多数患者经历快速疾病进展，通常在3至4年内导致死亡，有些患者甚至会更早死亡；

3、·tau蛋白病是lewy体病或蛋白病的亚组，并且包括涉及tau蛋白聚本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.抑制因细胞中氧化的PUFA产物的积累而直接或间接造成的细胞功能障碍和随后的细胞死亡的方法，包括将足量的氘代花生四烯酸并入细胞及其组分中，以将产生的氧化的PUFA的量减少到一定水平，使得调节性酶促过程能够中和产生的更多或大部分所述氧化产物，从而抑制细胞功能障碍和随后的细胞死亡。

2.权利要求1的方法，其中所述酶损伤是由于以下一种或多种原因造成的：遗传缺陷导致酶活性降低；酶表达量减少；酶活性降低；细胞不能产生足够的酶来对抗因疾病状态而增加的氧化的PUFA产物的量；或者这些因素中的两种或更多种的组合。

3.权利要求1或2的方法，其中酶损伤是由于年龄。

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【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

1.抑制因细胞中氧化的pufa产物的积累而直接或间接造成的细胞功能障碍和随后的细胞死亡的方法，包括将足量的氘代花生四烯酸并入细胞及其组分中，以将产生的氧化的pufa的量减少到一定水平，使得调节性酶促过程能够中和产生的更多或大部分所述氧化产物，从而抑制细胞功能障碍和随后的细胞死亡。

2.权利要求1的方法，其中所述酶损伤是由于以下一种或多种原因造成的：遗传缺陷导致酶活性降低；酶表达量减少；酶活性降低；细胞不能产生足够的酶来对抗因疾病状态而增加的氧化的pufa产物的量；或者这些因素中的两种或更多种的组合。

3.权利要求1或2的方法，其中酶损伤是由于年龄。

4.权利要求1-3中任一项的方法，其中细胞死亡是调节性细胞死亡途径的结果。

5.权利要求4的方法，其中调节性细胞死亡途径选自内在性细胞凋亡、外在性细胞凋亡、线粒体通透性转换(mpt)驱动的坏死、坏死性凋亡、氧化死亡、铁死亡和细胞焦亡。

6.权利要求1-5中任一项的方法，其中细胞死亡是由足量的15-hpete-pe的存在以触发细胞死亡信号而引发的。

7.权利要求1-6中任一项的方法，其中所述细胞是神经元。

8.权利要求1-7中任一项的方法，其中与其相应的野生型相比，氘代花生四烯酸对活性氧(ros)在双烯丙基位点处的氧化具有更强的抵抗。

9.权利要求1-8中任一项的方法，其中并入氘代花生四烯酸导致限制磷脂中15-过氧化花生四烯酸、15-hpete-pe的前体的浓度的增加或降低磷脂中15-过氧化花生四烯酸、15-hpete-pe的前体的浓度。

10.权利要求9的方法，其中并入氘代花生四烯酸可限制神经元中存在的15-hpete-pe的浓度，从而延迟或阻止细胞达到低于足以触发死亡信号的细胞内15-hpete-pe浓度。

11.用于恢复至少部分功能障碍细胞所丧失的细胞功能的方法，所述方法包含将足量的氘代花生四烯酸并入细胞及其组分中以将产生的氧化的pufa产物的量降低到一定水平，使得所述受损的酶促过程能够中和更多或大部分所述氧化产物，从而使所述细胞恢复活力，并且在恢复活力后恢复细胞所丧失的至少一部分功能。

12.治疗患者的神经变性疾病的方法，其中疾病是由氧化的pufa产物的神经积累所介导，氧化的pufa产物的神经积累是由于酶促过程受损而导致的，从而限制了可被中和的氧化产物的量，所述方法包括向所述患者施用足量的11,11-d2-亚油酸，持续足够的时间，以使红细胞中的13,13-d2-花生四烯酸的浓度范围为基于包括氘代花生四烯酸在内的花生四烯酸的总量约12％至约25％，从而将生成的氧化的pufa产物的量限制在受损的酶促过程能够中和基本上所有氧化产物的水平，从而治疗所述疾病。

13.权利要求12的方法，其中评估了从患者获得的血液样本中的红细胞中的13,13-d2-花生四烯酸浓度。

14.权利要求13的方法，其中在治疗开始后的一段设定时间内获得13,13-d2-花生四烯酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·米尔纳，
申请(专利权)人：拜奥吉瓦有限责任公司，
类型：发明
国别省市：