一种连续流反应制备替卡格雷高级中间体的方法技术

本发明专利技术公开了一种连续流反应制备替卡格雷高级中间体的方法，将原料1溶于有机溶剂中，搅拌均匀后得到物料A，然后将物料A和重氮化试剂分别通过计量泵计量输送至混合器中迅速混合，接着将混合均匀的物料进入装有固体酸的管式反应器中，进行重氮化‑偶合反应，反应结束后，将反应后的有机液相通过蒸馏回收溶剂得到替卡格雷的高级中间体，本发明专利技术采用阳离子交换树脂催化重氮化—偶合反应，具有易于分离、反应条件温和、无设备腐蚀等优点，且在特定重氮化试剂下不需酸性溶液再生，即可循环重复利用，有效解决了固体酸重氮化所暴露出的不能重复利用，需要酸性溶液再生问题。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及有机化合物合成，具体涉及一种连续反应制备替卡格雷高级中间体的方法。

技术介绍

1、化合物2是制备替卡格雷的高级中间体，其结构式如下所示：

2、

3、替卡格雷是阿斯利康(astrazeneca)公司研发的一种高选择性的小分子抗凝血药，是第一个通过可逆结合，并经过口服给药能直接起效的血小板二磷酸腺苷p2y12受体拮抗剂，属抗血小板类药物。对 adp 引起的血小板聚集有明显抑制作用。该药口服起效快，副作用低，能有效改善急性冠脉综合征患者的症状，而不增加大出血的风险，尤其适用于需进行 cabg 的患者，克服了噻吩吡啶类药物在这方面的不足，临床应用前景广阔。

4、目前文献报道的合成路线主要是以中间体4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶与2-[[(3a r,4s,6r,6a s)-6-氨基-2,2-二甲基四氢-4h-环戊二烯并[d][1,3]二氧杂环戊-4-基]氧基]-1-乙醇为主要起始原料，经过亲核取代得到中间体1，重氮—偶合反应生成目标化合物中间体2。

5、目前文献报道的中间体2合成路线中的重氮化反应本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种连续流反应制备替卡格雷高级中间体的方法，其特征在于，合成路线如下所示：

2.根据权利要求1所述的一种连续反应制备替卡格雷高级中间体的方法，其特征在于步骤1）中有机溶剂为卤代烷烃、卤代芳香烃、芳烃的一种或多种组合；步骤1）中原料1与有机溶剂的质量比为1:1.2 ~ 4.5。

3.根据权利要求2所述的一种连续反应制备替卡格雷高级中间体的方法，其特征在于所述卤代烷烃为二氯甲烷；所述卤代芳香烃为邻二氯苯；所述芳烃为甲苯。

4.根据权利要求1所述的一种连续反应制备替卡格雷高级中间体的方法，其特征在于步骤1）中重氮化试剂为质量分数为10%~40%的亚硝酸盐...

【技术特征摘要】

1.一种连续流反应制备替卡格雷高级中间体的方法，其特征在于，合成路线如下所示：

2.根据权利要求1所述的一种连续反应制备替卡格雷高级中间体的方法，其特征在于步骤1）中有机溶剂为卤代烷烃、卤代芳香烃、芳烃的一种或多种组合；步骤1）中原料1与有机溶剂的质量比为1:1.2 ~ 4.5。

3.根据权利要求2所述的一种连续反应制备替卡格雷高级中间体的方法，其特征在于所述卤代烷烃为二氯甲烷；所述卤代芳香烃为邻二氯苯；所述芳烃为甲苯。

4.根据权利要求1所述的一种连续反应制备替卡格雷高级中间体的方法，其特征在于步骤1）中重氮化试剂为质量分数为10%~40%的亚硝酸盐溶液或亚硝酸烷基酯；所述的酸溶液为无机酸溶液或无机酸溶液。

5.根据权利要求4所述的一种连续反应制备替卡格雷高级中间体的方法，其特征在于所述重氮化试剂为亚硝酸盐溶液时，反应步骤3）的具体过程如下：

6.根据权利要求4所述的一种连续反应制备替卡格雷高级中间体的方法，其特征在于所述重氮化试剂为亚硝酸烷基酯时，反应步骤3）的具体过程如下：

7.根据权利要求4所述的一种连续反应制备替卡格雷高级中间体的方法，其特征在于所述亚硝酸盐为亚硝酸钠；所述亚硝酸烷基...

【专利技术属性】
技术研发人员：余志群，高晨威，周嘉第，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：