一种甲磺酸艾日布林两个关键工艺杂质的制备方法技术

本发明专利技术提供一种甲磺酸艾日布林两个关键工艺杂质的制备方法，包括下列步骤：(2)式(Ⅰ)化合物在TBAF下脱除TBS保护，然后经分子内氧杂迈克加成反应关环得到工艺杂质式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ)化合物的混合物；(3)式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ)化合物在Ts2O，2,4,6‑三甲基吡啶和吡啶条件下上Ts保护，再经过环氧化和氨水开环氧，得到工艺杂质式(Ⅳ)化合物和式(Ⅴ)化合物的混合物；(4)式(Ⅳ)化合物和式(Ⅴ)化合物分别与甲磺酸成盐得到式甲磺酸艾日布林两个重要杂质式(Ⅵ)化合物和式(Ⅶ)化合物；该方法提供一种操作简单、适合实验室制备的甲磺酸艾日布林两个关键工艺杂质的制备方法。甲磺酸艾日布林两个关键工艺杂质对甲磺酸艾日布林原料药的质量研究和控制具有重要的意义。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于化学药物合成，涉及一种甲磺酸艾日布林两个关键工艺杂质的制备方法。

技术介绍

1、1985年，uemura等从日本稀缺的大田软海绵(halichondria okadai)中分离出一种聚醚大环内脂,命名为软海绵素b(halichondrin b)。虽然软海绵素b只含有c、h、o三种元素，但是化合物结构极其复杂。进一步研究发现，在动物实验中软海绵素b对小白鼠体内外癌细胞具有非常强的抑制作用，是一种有利的抗癌剂，美国国家肿瘤研究所使用软海绵素b对60个癌细胞系做了系统的活性评价实验，证明了软海绵素b对于癌细胞的增殖具有抑制作用。

2、近年来，人们对软海绵素b的结构不断优化得到艾日布林，其是一个大环酮结构，对转移性乳腺癌有着显著地治疗效果。

3、甲磺酸艾日布林是一种非紫杉烷微管动力学抑制剂，为软海绵素b结构简化的合成类似物，其通过基于微管蛋白的抗有丝分裂机制发挥作用，导致g2/m细胞周期阻滞，有丝分裂纺锤体破裂，并最终导致有丝分裂长期受阻后凋亡细胞死亡，对转移性乳腺癌有显著的治疗效果。目前，甲磺酸艾日布林的注射液已在多个国家上本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种甲磺酸艾日布林两个关键工艺杂质的制备方法，其特征在于包括下列步骤：

2.根据权利要求1所述艾日布林中间体工艺杂质式(Ⅱ)和式(Ⅲ)化合物的混合物的制备方法，其特征在于：步骤(1)的反应温度为60-65℃，反应时间为3-5小时，TBAF试剂与式(Ⅰ)化合物的摩尔比为6.0:1-6.5:1，咪唑盐酸盐与式(Ⅰ)化合物的摩尔比为3.0:1-3.1:1。

3.根据权利要求1所述艾日布林中间体工艺杂质式(Ⅳ)和式(Ⅴ)的制备方法，其特征在于：步骤(2)的反应温度为-20℃-10℃和20℃-30℃，反应时间为15-20小时和24-30小时，对甲苯磺酸酐与式(Ⅱ)式(Ⅲ...

【技术特征摘要】

1.一种甲磺酸艾日布林两个关键工艺杂质的制备方法，其特征在于包括下列步骤：

2.根据权利要求1所述艾日布林中间体工艺杂质式(ⅱ)和式(ⅲ)化合物的混合物的制备方法，其特征在于：步骤(1)的反应温度为60-65℃，反应时间为3-5小时，tbaf试剂与式(ⅰ)化合物的摩尔比为6.0:1-6.5:1，咪唑盐酸盐与式(ⅰ)化合物的摩尔比为3.0:1-3.1:1。

3.根据权利要求1所述艾日布林中间体工艺杂质式(ⅳ)和式(ⅴ)的制备方法，其特征在于：步骤(2)的反应温度为-20℃-10℃和20℃-30℃，反应时间为15-20小时和24-30小时，对甲苯磺酸酐与式(ⅱ)式(ⅲ)化合物混合物的摩尔比为1.05：1-...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨阳，陈晓东，刘亚君，项威威，
申请(专利权)人：南京安美医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：