一种肺部高表达的阳离子脂质化合物、包含其的组合物及用途制造技术

本公开涉及一种肺部高表达的阳离子脂质化合物、包含其的组合物及用途。本公开具体提供了一种阳离子脂质化合物，所述阳离子脂质化合物的结构如式I所示。本公开的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的形式能够有效地递送mRNA或药物分子到细胞内发挥生物功能，尤其能够显著提高肺靶向的递送效率。式I。

【技术实现步骤摘要】

本公开涉及医药领域，具体地，涉及一种肺部高表达的阳离子脂质化合物、包含其的组合物及用途。

技术介绍

1、生物活性物质如小分子药物、多肽、蛋白质和核酸尤其是核酸的有效靶向递送是一个持久的医学难题。核酸治疗剂因低细胞渗透性和对某些核酸分子（包括rna）降解的高敏感性而面临巨大的挑战。

2、理想的药物递送载体必须是安全的、高效的、稳定的和器官特异性的，脂质纳米颗粒（lipid nanoparticle，lnp）是临床上最先进的核酸递送载体。截止当下，临床上批准使用的mrna疫苗均采用lnp递送系统。lnp为mrna的递送带来众多优势，如制剂简单、模块化、生物相容性好和较大的mrna有效载荷容量。遗憾的是，不断有相关报道，肌肉注射接种moderna和pfizer/biontech的mrna疫苗可能会诱导肝损伤及免疫性肝炎。部分人群接种mrna疫苗也出现了肝功能异常，肝移植病人接种疫苗后产生了极强的免疫反应。也即，现有的lnp递送系统会导致严重的肝脏蓄积，可能会导致肝损伤或免疫性肝炎。因当前报道的lnp核酸药物递送系统大多是肝靶向的，肝脏以外的器官（如肺本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种阳离子脂质化合物或其药学上可接受的形式，其特征在于，所述阳离子脂质化合物的结构如式I所示：

2.根据权利要求1所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的形式，其特征在于，L1选自碳原子数为1~3的取代或未取代的亚烷基。

3.根据权利要求1所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的形式，其特征在于，L2选自碳原子数为1~3的取代或未取代的亚烷基。

4.根据权利要求1所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的形式，其特征在于，L3选自单键或者碳原子数为1~2的取代或未取代的亚烷基。

5.根据权利要求1所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的形...

【技术特征摘要】

1.一种阳离子脂质化合物或其药学上可接受的形式，其特征在于，所述阳离子脂质化合物的结构如式i所示：

2.根据权利要求1所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的形式，其特征在于，l1选自碳原子数为1~3的取代或未取代的亚烷基。

3.根据权利要求1所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的形式，其特征在于，l2选自碳原子数为1~3的取代或未取代的亚烷基。

4.根据权利要求1所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的形式，其特征在于，l3选自单键或者碳原子数为1~2的取代或未取代的亚烷基。

5.根据权利要求1所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的形式，其特征在于，l4选自单键或者碳原子数为1~2的取代或未取代的亚烷基。

6.根据权利要求1所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的形式，其特征在于，l5选自碳原子数为1~3的取代或未取代的亚烷基。

7.根据权利要求1所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的形式，其特征在于，所述g1选自如下通式所组成的组：

8.根据权利要求7所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的形式，其特征在于，所述g1选自如下通式所组成的组：

9.根据权利要求1所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的形式，其特征在于，所述g2为。

10.根据权利要求1所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的形式，其特征在于，x为nr2。

11.根据权利要求1所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的形式，其特征在于，y为o或nr4。

12.根据权利要求1所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的形式，其特征在于，所述r1和r2相同或不同，且各自独立地选自h或者如下结构所组成的组：

13.根据权利要求1所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的形式，其特征在于，所述r3和r4相同或不同，且各自独立地选自h或者如下通式所组成的组：

14.根据权利要求1所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的形式，其特征在于，所述阳离子脂质化合物选自以下化合物所组成的组：

15.根据权利要求1-14中任意一项所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的形式，其特征在于，所述药学上可接受的形式包括：药学上可接受的盐、n-氧化物、溶剂合物、立体异构体或同位素变体。

16.一种阳离子脂质化合物或其药学上可接受的形式，其特征在于，所述化合物的结构如式ii所示：

17.根据权利要求16所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的形式，其特征在于，所述g1选自如下通式所组成的组：

18.根据权利要求16所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的形式，其特征在于，所述g2为。

19.根据权利要求16所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的形式，其特征在于，所述阳离子脂质化合物选自以下化合物所组成的组：

20.根据权利要求16-19中任意一项所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的形式，其特征在于，所述药学上可接受的形式包括：药学上可接受的盐、n-氧化物、溶剂合物、立体异构体或同位素变体。

21.一种组合物，其特征在于，所述组合物包含载体，所述载体包含阳离子脂质，所述阳离子脂质包括：权利要求1-15中任一项所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的形式，或者权利要求16-20中任一项所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的形式。

22.根据权利要求21所述的组合物，其特征在于，所述阳离子脂质占所述载体的摩尔比为25%~75%。

23.根据权利要求21所述的组合物，其特征在于，所述载体还包含中性脂质。

24.根据权利要求23所述的组合物，其特征在于，所述阳离子脂质与所述中性脂质的摩尔比为1：1~15：1。

25.根据权利要求24所述的组合物，其特征在于，所述阳离子脂质与所述中性脂质的摩尔比为4.9：1。

26.根据权利要求25中任一项所述的组合物，其特征在于，所述中性脂质包括磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、鞘磷脂、神经酰胺、甾醇及其衍生物中的一种或多种。

27.根据权利要求26所述的组合物，其特征在于，所述中性脂质选自以下中的一种或多种：1,2-二亚油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱（dlpc）、1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-磷酸胆碱（dmpc）、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱（dopc）、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱（dppc）、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱（dspc）、1,2-双十一烷酰基-sn-甘油-磷酸胆碱（dupc）、1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱（popc）、1,2-二-o-十八碳烯基-sn-甘油-3-磷酸胆碱（18:0 diether pc）、1-油酰基-2-胆固醇基半琥珀酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱（ochemspc）、1-十六烷基-sn-甘油-3-磷酸胆碱（c16 lyso pc）、1,2-二亚麻酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二花生四烯酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-双二十二碳六烯酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺（dope）、1,2-二植烷酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺（me 16.0 pe）、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、1,2-二亚油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、1,2-二亚麻酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、1,2-二花生四烯酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、1,2-双二十二碳六烯酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸-rac-(1-甘油)钠盐（dopg）、二棕榈酰基磷脂酰甘油（dppg）、棕榈酰基油酰基磷脂酰乙醇胺（pope）、二硬脂酰基-磷脂酰-乙醇胺（dspe）、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺（dppe）、二肉豆蔻酰基磷酸乙醇胺（dmpe）、1-硬脂酰基-2-油酰基-硬脂酰乙醇胺（sope）、1-硬脂酰基-2-油酰基-磷脂酰胆碱（sopc）、鞘磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酸、棕榈酰基油酰基磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰胆碱和溶血磷脂酰乙醇胺（lpe）以及其混合物。

28.根据权利要求27所述的组合物，其特征在于，所述中性脂质为1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺（dope）和/或1,2-二硬脂酰基-sn-甘...

【专利技术属性】
技术研发人员：宋更申，张宏雷，刘洋健，张超，李雨晴，靳立杰，黄华捷，张国亮，张万年，修东辉，
申请(专利权)人：北京悦康科创医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：