【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物领域，特别涉及甘草次酸衍生物的制备方法及应用。
技术介绍
1、血栓性疾病(局部血液凝固)，是人类发病率和致死率最高的疾病之一，严重威胁人类的健康。目前临床上主要使用抗凝药物用于静脉和动脉血栓栓塞性疾病的预防和治疗。传统的抗凝药物存在诸多限制，如治疗窗狭窄、起效和失效慢、抗凝效果会被含维生素k的食物减弱、与许多药物有相互作用、会引起出血并发症而需要频繁监测。传统抗凝药物已经无法满足相关疾病在临床治疗上需求，迫切需要研发具备：抗凝效果好、安全性高、特异性强、药效学与药动学可预测、起效迅速及消除及时、有效治疗窗口宽、无需临床监测、口服给药、与食物和其他药物相互作用少的新一代抗凝药物。在血液凝固的串联反应过程中fxa处在内、外源凝血途径交汇的中心位置，fx是新一代抗凝剂理想的靶标，首个上市的fxa抑制剂-利伐沙班意外高达600毫克(口服日剂量10mg)的罕见病例报告中也无出血并发症，这进一步证实fxa抑制剂作为抗凝药具有较好的安全性。
2、而来自植物界的甘草次酸已被证实是fxa抑制剂的理想先导化合物，但不同的甘草次酸衍生物活性差异显著，很多甚至没有药物活性。
技术实现思路
1、鉴于此，本专利技术提出甘草次酸衍生物的制备方法及应用，提供同时具备良好的抗凝和抗炎活性的甘草次酸衍生物。
2、本专利技术的技术方案是这样实现的：
3、本专利技术提供的甘草次酸衍生物在制备抗凝或/和抗炎药物中应用，
4、所述甘草次酸衍生物为化合物1-6中
5、所述化合物1-6的结构式如式1-6所示：
6、
7、进一步的，所述甘草次酸衍生物在制备凝血因子fxa抑制剂中应用。
8、进一步的，所述甘草次酸衍生物在制备同时具有抗凝和抗炎用途的药物中应用。
9、进一步的，所述化合物1的制备方法包括以下步骤：按照以下用量比例，向甘草次酸40-50mmol、碳酸钾100-110mmol、dmf 140ml的溶液中加入溴化苄50-55mmol，将混合物在室温搅拌反应8-18h，得反应液；反应液用140-160ml 0.8～1.2％v/vhcl、400-500ml水洗2-4次和140-160ml饱和nacl溶液洗涤，洗涤后用乙酸乙酯萃取，收集有机相；有机相干燥，过滤，减压浓缩，得粗产物；粗产物以体积比0.9-1.1：0.9-1.1的石油醚：乙酸乙酯为洗脱剂用硅胶柱纯化，得到目标产物。
10、进一步的，所述化合物2的制备方法包括以下步骤：
11、按照以下用量比例，在甘草次酸10-11mmol、二氧六环200ml的溶液中加入汞合金锌，所述汞合金锌由以下质量体积比例20-25g锌粉、850-950mg hgbr2和150-200ml4％-6％v/vhcl合成；在冰盐浴下滴加8-12ml浓盐酸(35％-40％v/v)，得到混合物；将混合物在室温下搅拌反应5-6h，得反应物；反应物用乙酸乙酯150ml萃取，收集有机相；有机相干燥，过滤，浓缩，得粗产物；粗产物以体积比2.8-3.2：0.9-1.1的石油醚：乙酸乙酯为洗脱剂经硅胶柱，得到目标产物。
12、进一步的，所述化合物3的制备方法包括以下步骤：
13、按照以下用量比例，向甘草次酸5.0-5.5mmol、氢氧化钠30-35mmol、90-110ml四氢呋喃和90-110ml水的溶液中，加入硼氢化钠300-350mmol，回流4-5h，得反应液；向反应液中缓慢加入9％-11％v/v稀盐酸将ph值调节至2-3，并用乙酸乙酯萃取，收集有机相；有机相用无水硫酸钠干燥过滤后，将有机相减压蒸馏浓缩，得粗产物；粗产物以体积比0.9-1.1：0.9-1.1的石油醚：乙酸乙酯为洗脱剂用硅胶柱纯化，得到目标产物。
14、进一步的，所述化合物4的制备方法包括以下步骤：
15、按照以下用量比例，向甘草次酸10-11mmol、吡啶70-80ml的溶液中加入乙酸酐100-110mmol，得混合液；混合液在100-110℃下回流4-5h，得反应液；将反应液依次用水190-210ml、0.9％-1.1％v/vhcl 190-210ml、水190-210ml和饱和nacl溶液90-110ml洗涤，洗涤后用乙酸乙酯90-110ml萃取，收集有机相；有机相干燥过滤后，将有机相减压蒸馏浓缩，得粗产物；粗产物以体积比0.9-1.1：0.9-1.1的石油醚：乙酸乙酯为洗脱剂用硅胶柱纯化，得到目标产物。
16、进一步的，所述化合物5的制备方法包括以下步骤：
17、按照以下用量比例，向10-11mmol化合物2、70-80ml吡啶的溶液中加入乙酸酐100-110mmol，得混合液；混合液在100-110℃下回流4-5h，得反应液；将反应液依次用水190-210ml、0.9％-1.1％v/vhcl 190-210ml、水190-210ml和饱和nacl溶液90-110ml洗涤，洗涤后用乙酸乙酯90-110ml萃取，收集有机相；有机相干燥过滤后，将有机相减压蒸馏浓缩，得粗产物；粗产物以体积比1.9-2.1：0.9-1.1的石油醚：乙酸乙酯为洗脱剂用硅胶柱纯化，得到目标产物。
18、进一步的，所述化合物6的制备方法包括以下步骤：
19、按照以下用量比例，将3-4mmol化合物3溶解在60-70ml四氢呋喃中，并加入0.6-0.8ml浓盐酸，回流6-7h，得反应液；反应液依次用饱和碳酸钠溶液(80-120ml)和饱和nacl溶液(80-120ml)洗涤，洗涤后用乙酸乙酯(80-120ml)萃取，收集有机相；有机相用无水硫酸钠干燥过滤后，将有机相减压蒸馏浓缩，得粗产物；粗产物以体积比49-51：0.9-1.1的甲醇-二氯甲烷为洗脱剂经硅胶柱纯化，得到目标产物。
20、本专利技术任一项所述的制备方法所制得的产物在制备同时具有抗凝和抗炎用途的药物中应用。
21、与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：
22、(1)专利技术人进行大量研究，制备同时具有抗凝和抗炎用途的甘草次酸衍生物(化合物1-6)，可较好应用于制备同时具有抗凝和抗炎用途的药物。
23、(2)本专利技术提供的甘草次酸衍生物(化合物1-6)，具有一药双功能，具有更高的应用价值。
24、(3)采用本专利技术方法制备的甘草次酸衍生物(化合物1-6)，不但纯度高，杂质含量少，而且收率高。其次，本专利技术化合物1-6制备工艺简单，容易实施。
25、(4)采用本专利技术方法制备的甘草次酸衍生物(化合物1-6)，不但纯度高，杂质含量少，可更好应用于制备同时具有抗凝和抗炎用途的药物，有助于提高药物安全性。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.甘草次酸衍生物的应用，其特征在于，所述甘草次酸衍生物在制备抗凝或/和抗炎药物中应用，所述甘草次酸衍生物为化合物1-6中至少一种，所述化合物1-6的结构式如式1-6所示：
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述甘草次酸衍生物在制备凝血因子FXa抑制剂中应用。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述甘草次酸衍生物在制备同时具有抗凝和抗炎用途的药物中应用。
4.权利要求1所述的甘草次酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述化合物1的制备方法包括以下步骤：按照以下用量比例，向甘草次酸40-50mmol、碳酸钾100-110mmol、DMF140mL的溶液中加入溴化苄50-55mmol，将混合物在室温搅拌反应8-18h，得反应液；反应液用0.8～1.2％v/vHCl、水、饱和NaCl溶液洗涤，洗涤后用乙酸乙酯萃取，收集有机相；有机相干燥，过滤，减压浓缩，得粗产物；粗产物以体积比0.9-1.1：0.9-1.1的石油醚：乙酸乙酯为洗脱剂用硅胶柱纯化，得到目标产物。
5.权利要求1所述的甘草次酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述化合
6.权利要求1所述的甘草次酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述化合物3的制备方法包括以下步骤：按照以下用量比例，向甘草次酸5.0-5.5mmol、氢氧化钠30-35mmol、90-110mL四氢呋喃和90-110mL水的溶液中，加入硼氢化钠300-350mmol，回流4-5h，得反应液；向反应液中缓慢加入9％-11％v/v稀盐酸将pH值调节至2-3，并用乙酸乙酯萃取，收集有机相；有机相用无水硫酸钠干燥过滤后，将有机相减压蒸馏浓缩，得粗产物；粗产物以体积比0.9-1.1：0.9-1.1的石油醚：乙酸乙酯为洗脱剂用硅胶柱纯化，得到目标产物。
7.权利要求1所述的甘草次酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述化合物4的制备方法包括以下步骤：按照以下用量比例，向甘草次酸10-11mmol、吡啶70-80mL的溶液中加入乙酸酐100-110mmol，得混合液；混合液在100-110℃下回流4-5h，得反应液；将反应液依次用水、0.9％-1.1％v/vHCl、水、饱和NaCl溶液洗涤，洗涤后用乙酸乙酯萃取，收集有机相；有机相干燥过滤后，将有机相减压蒸馏浓缩，得粗产物；粗产物以体积比0.9-1.1：0.9-1.1的石油醚：乙酸乙酯为洗脱剂用硅胶柱纯化，得到目标产物。
8.权利要求1或5所述的甘草次酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述化合物5的制备方法包括以下步骤：
9.权利要求1或6所述的甘草次酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述化合物6的制备方法包括以下步骤：
10.权利要求4-9任一项所述的制备方法所制得的产物在制备同时具有抗凝和抗炎用途的药物中应用。
...【技术特征摘要】
1.甘草次酸衍生物的应用，其特征在于，所述甘草次酸衍生物在制备抗凝或/和抗炎药物中应用，所述甘草次酸衍生物为化合物1-6中至少一种，所述化合物1-6的结构式如式1-6所示：
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述甘草次酸衍生物在制备凝血因子fxa抑制剂中应用。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述甘草次酸衍生物在制备同时具有抗凝和抗炎用途的药物中应用。
4.权利要求1所述的甘草次酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述化合物1的制备方法包括以下步骤：按照以下用量比例，向甘草次酸40-50mmol、碳酸钾100-110mmol、dmf140ml的溶液中加入溴化苄50-55mmol，将混合物在室温搅拌反应8-18h，得反应液；反应液用0.8～1.2％v/vhcl、水、饱和nacl溶液洗涤，洗涤后用乙酸乙酯萃取，收集有机相；有机相干燥，过滤，减压浓缩，得粗产物；粗产物以体积比0.9-1.1：0.9-1.1的石油醚：乙酸乙酯为洗脱剂用硅胶柱纯化，得到目标产物。
5.权利要求1所述的甘草次酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述化合物2的制备方法包括以下步骤：按照以下用量比例，在甘草次酸10-11mmol、二氧六环200ml的溶液中加入汞合金锌，所述汞合金锌由以下质量体积比例20-25g锌粉、850-950mg hgbr2和150-200ml4％-6％v/vhcl合成；在冰盐浴下滴加8-12ml浓盐酸，得到混合物；将混合物在室温下搅拌反应5-6h，得反应物；反应物用乙酸乙酯萃取，收集有机相；有机相干燥，过滤，浓缩，得粗产物；粗产物以体积比2.8-3.2：0.9-1.1的石油醚：乙酸乙酯...
【专利技术属性】
技术研发人员：王烁今，陈亮，李友宾，徐俊裕，王燕，王雪松，钟梅莲，卜泓月，廖菊婷，
申请(专利权)人：海南医学院，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。