本发明专利技术公开了一种２－乙烯基喹啉类化合物的合成方法，此种方法是用２－甲基喹啉类化合物和甲醛加热直接得到产物２－乙烯基喹啉类化合物；反应优选在二级胺盐酸盐及少量的有机碱存在下进行。本发明专利技术操作简单，收率较高。这种方法缩短了治疗支气管哮喘ＬＴＤ４拮抗剂药物孟鲁斯特的合成步骤。
Process for synthesizing 2- vinyl quinoline compounds
The invention discloses a method for synthesizing 2 vinyl quinoline compounds, this method is the use of 2 methyl quinoline compound and formaldehyde heating to directly obtain the product 2 vinyl quinoline compounds; reaction optimization was carried out in the presence of two amine hydrochloride and a small quantity of organic alkali under. The invention has simple operation and high yield. This method can shorten the synthesis step in treating bronchial asthma with LTD4 antagonist montelukast of drugs.
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种，此种方法是用2-甲基喹 啉类化合物和甲醛加热直接得到产物2-乙烯基喹啉类化合物；反应优选在二级胺 盐酸盐及少量的有机碱存在下进行。
技术介绍
取代的2-乙烯基喹啉是合成治疗支气管哮喘LTD4拮抗剂药物孟鲁斯特(如 化合物l)过程中重要的中间体之一。<image>image see original document page 4</image>现有技术中在喹啉的2位上引入双健，比较常用的合成路线如下 1采用Mannich反应[J.Org.Chem; Vol.61 ， No.lO， 1996: 3398-3405]<image>image see original document page 4</image>此反应经历四歩，总产率较低，操作麻烦，并且合成过程中用到价格较贵并 具有较大毒性的碘甲烷。2采用Witting反应引入双健[Synthetic Communications, VoL32, No.18， 2002: 2863—2875，]MohamedA， Fakhfakh等人曾利用在喹啉2位上引入双键。然而烷基磷叶立德 制备为此路线增添了很多困难，需要较高的成本并且对实验的操作带来了困难。3.其它By G,Bryant Bachman和D.Donqld Micucci也曾以2-甲基喹啉作为原料合成2-乙烯基喹啉[J.Am.Chem.Soc; 70; 1948: 2381-2383]。反应经过两歩得到产物，产 率较低(文献报道49%);并且第二歩所用到的苯基-2-萘氨价格较贵且不常用。O(1)EtOH:H20(1:1) (2)NaOH24h加热苯基-2-萘氣
技术实现思路
为了克服现有技术中存在的问题，本专利技术提供一种歩骤简单，成本低廉，环 境友好的。本专利技术采用如下技术方案:I H 2-甲基喹啉类化合物(1)和甲醛反应直接得到2-乙烯基喹啉类化合物(11)。本专利技术的原料中优选的2-甲基喹啉类化合物(I)选自2-甲基-7-氯喹啉、2, 6-二甲基喹啉、2-甲基-6-乙氧基二喹啉、2-甲基-6， 7-二氯喹啉、2-甲基-6-氟-7-氯喹 啉、2-甲基-6-甲氧基喹啉、2-甲基-6-氯喹啉和2-甲基-6-溴喹啉。本专利技术的产物中优选的2-乙烯基喹啉类化合物(II)选自2-乙烯基-7-氯喹啉、 2-乙烯基-6-甲基喹啉、2-乙烯基-6-乙氧基喹啉、2-乙烯基-6， 7-二氯喹啉、2-乙烯 基-6-氟-7-氯喹啉、2-乙烯基-6-甲氧基喹啉、2-乙烯基-6-氯喹啉和2-乙烯基~6-溴喹 啉。甲醛和2-甲基喹啉类化合物的摩尔当量比为1.0-1.6: 1;优选是1.1-1.5: 1; 最优选是13: 1。最优选的甲醛的浓度是37%。反应优选在少量有机碱存在的条件下进行，优选的有机碱是垸基胺，优选的 垸基胺是三级胺，优选的三级胺是三乙胺。三乙胺和2-甲基喹啉类化合物的比例 优选的是4-12ml: lmol;更优选是6-10ml: lmol;最优选是8ml: lmol。反应优珐在少量二级胺无机酸盐存在的条件下进行，优选的二级胺无机酸盐 是二级胺的盐酸盐；优选的二级胺的盐酸盐是二乙胺盐酸盐。二乙胺盐酸盐和2-甲基喹啉类化合物的摩尔当量比为1.0-1.6:1:优选是1.1-1.5:1;最优选是1.3:1。 二乙胺盐酸盐使用的时候，优选使用二乙胺盐酸盐和乙醇与水混合液加入反应体 系中。混合液的比例是乙醇水二乙胺盐酸盐-100ml: lOOmh 1.3-2.2mol。本专利技术优选在极性溶剂存在的条件下进行，优选的极性溶剂选自醇类溶剂、 水、四氢呋喃、二氧六环、乙睛、二甲亚砜、N， N-二甲基甲酰胺、或者是它们组 成的混合溶剂；更优选的乙醇，最优选的95%乙醇。95%乙醇和2-甲基喹啉类化合物的比例优选是160ml: lmol。反应的温度是室温到溶剂回流的温度，优选是50'C-70'C，最优选是60匸。 反应时间是2-10小时，优选的是3.5-6.0小时，更优选的是4.5-5.5小时。 反应结束最后减压蒸除溶剂后萃取，萃取溶剂优选是水和乙酸乙酯。 粗产物纯化歩骤优选是重结晶；重结晶使用乙酸乙酯石油醚溶剂系统。本专利技术与现有技术相比，具有以下优点1) 反应条件温和，.操作简单。2) 所用试剂均为廉价易得，。3) 仅一歩完成反应。4) 投料和后处理都非常简单，污染小，易于实现工业化大生产。5) 收率比较高，达到60-80%。6) 上述5点决定了本专利技术的方法生产的2-乙烯基喹啉类化合物成本较低。 具体实施例方式本专利技术化合物中的2-甲基喹啉类化合物可参考文献[J.Org.Chem， Vol， 49， No.5， 1977: 911-913]。以下实施例有助于理解本专利技术，但不限于本专利技术的内容。实施例l: 2-乙烯基-7-氯喹啉 反应式HCOHEt,NH HCIEt3N 60X:至回流a<formula>formula see original document page 7</formula>取8.9克(0.05mol) 2-甲基-7-氯喹啉，37%甲醛溶液5.27ml C0.065mo1)及 0.4ml三乙胺和8ml95。/。乙醇，将此混合液搅拌加热至60'C，搅拌至全部溶解。配置 混合液乙醇3ml，水3ml， 二乙胺盐酸盐6.175克(0.065mol)，将混合液缓慢滴 加到反应液中，加热至回流。5小时后TLC检测基本无原料。减压蒸除溶剂，加 入100ml的水及6(^3乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，将有机相减压 蒸干，乙酸乙酯石油醚溶剂系统重结晶得灰色结品6.38克，NMR确认为2-乙烯基 -7-氯喹啉，收率67.1%。'H-NMR(CDCl3， 300MHz)8: 8.23(d， J=8.7Hz, 1H)， 8.07(s， 1H)， 7.51 (d, J=8.7Hz, 1H)， 7.32 (d， J=8.7Hz， 1H)， 7.19 (d， J=8.7Hz， 1H)， 6.75(dd， J=17.4Hz， 10.8Hz， 1H)。实施例2: 2-乙烯基-6-甲基喹啉取7.9克C0.05mo1) 2， 6-二甲基喹啉，37%甲醛溶液5.27ml (0.065mol)及 0.4ml三乙胺和8ml95。/。乙醇，将此混合液搅拌加热至60'C，搅拌至全部溶解。配 置混合液乙醇3ml，水3ml， 二乙胺盐酸盐6.175克(0.065mol)，将混合液缓慢 滴加到反应液中，加热至回流。4小时后TLC检测基本无原料。减压蒸除溶剂， 加入100ml的水及60*3乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，将有机相减压 蒸干，乙酸乙酯石油醚溶剂系统重结晶得灰白色结晶6.11克，NMR确认为2-乙烯 基-6-甲基喹啉，收率71.9%。'H-NMR(CDCl3, 300 MHz)8: 8.04(d， J=8.7Hz, 1H)， 7.97 (d, J=8.7Hz， 1H), 7.53-7.60 (m， 3H)， 7.04(dd， J=17.7Hz， 10.8Hz， 1H), 6.25 (d, J=17.7Hz， 1H)， 5.64(d， JN10.8H本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种乙烯基喹啉类化合物的制备方法，包括如下步骤： ＊＊＊ ２－甲基喹啉类化合物（Ⅰ）和甲醛反应直接得到２－乙烯基喹啉类化合物（Ⅱ）。
【技术特征摘要】
1、一种乙烯基喹啉类化合物的制备方法，包括如下步骤2-甲基喹啉类化合物(I)和甲醛反应直接得到2-乙烯基喹啉类化合物(II)。2、根据权利要求1的制备方法，其特征在于，所述的2-甲基喹啉类化合物(I)选自 2-甲基-7-氣喹啉、2, 6-二甲基喹啉、2-甲基6乙氧基二喹啉、2-甲基-6, 7-二瓶喹 啉、2-甲基+氟-7-氣喹啉、2-甲基+甲氧基喹啉、2-甲基A氣喹啉和2-甲基A溴 喹啉。3、 根据权利要求1的制备方法，其特征在于，所述的2-乙 基喹啉类化合物(H) 选自2-乙烯基-7-氣喹啉、2-乙烯基_6~甲基喹啉、2-乙烯基4乙諷基喹啉、2-乙烯 基-6， 7-二瓶喹啉、2-乙烯基6氣-7-氣喹啉、2-乙烯基+甲氧基喹啉、2-乙烯基^6 氣喹啉和2-乙烯基...
【专利技术属性】
技术研发人员：冯文化，宋子兰，邓愉凤，李强，李青，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]
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