在药物辐射赋形剂制剂中药物氧化的最小化制造技术

本发明专利技术涉及防止有益药剂氧化的组合物及方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】在药物辐射赋形剂制剂中药物氧化的最小化                      专利
本专利技术涉及防止有益药剂氧化的组合物和方法。                        背景在用于有益药剂制剂中之前，许多赋形剂通过接受辐射而被灭菌。在包括硬脂酸和脂肪酸的特定类型的赋形剂中，这种辐射产生自由基和过氧化物。在有容易氧化的有益药剂，如氨基酸序列、脂质、DNA和特定药物存在的情况下，这些自由基和过氧化物可将有益药剂氧化，由此降低有益药剂的功效。例如，当与自由基和过氧化物接触时，肽和蛋白经历广泛的不良作用，如硫氧化、对羰基的有害作用、交联、氢过氧衍生物形成、脱氨基、氯氨形成、相互转化(即，His-Asn、Pro-HO-Pro)、加合物形成(脂质过氧化、氨基酸氧化、glycoxidation)、聚集和肽键裂解。这可导致活性、功能损失、异常的细胞摄取、修饰基因转录、或免疫原性增加。在过去，已经加入抗氧化剂和其它自由基清除剂来防止不良反应。例如，美国专利US6,423,351公开了使用铁离子源防止药物氧化。通常用于有益药剂制剂中的抗氧化剂包括维生素E、维生素C、丁化羟基甲苯、和叔丁对甲氧酚。然而，这种策略并不总是被证实成功，且在所有情况下均增加了制造制剂的原料成本。现在已经发现在制造药物制剂时引入退火步骤可消除对清除剂的需要，由此降低制造制剂所需的原料数目，并创造了防止有益药剂氧化的新的组合物和方法。此外，本专利技术可在不适宜使用清除剂的情况下防止有益药剂氧化。                          概述本专利技术描述了防止有益药剂氧化的制剂，它包含有益药剂，和赋-->形剂，其中该赋形剂已被辐射并退火。描述了在有辐射赋形剂存在的情况下防止有益药剂氧化的方法，该方法包括在与有益药剂结合之前使赋形剂退火。                       附图简述图1是比较含有本专利技术组合物的若干样品氧化的曲线图。图2是比较含有本专利技术组合物的若干样品氧化的曲线图。                         详述本专利技术描述了防止有益药剂氧化的制剂，它包含有益药剂，和赋形剂，其中该赋形剂已被辐射并退火。一般而言，赋形剂包括化合物的辐射引起自由基或过氧化物产生的任何赋形剂。可以任何常规方式辐射该赋形剂。优选的赋形剂包括硬脂酸、其它脂肪酸、天然聚合物，例如多糖、或合成聚合物，如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、和聚乙烯醇。应了解术语“天然聚合物”包括之后被改性的天然聚合物。优选，脂肪酸包括棕榈酸、硬脂酸、和C20-22脂肪酸。退火包括将赋形剂加热至高于其熔点的温度。不受特定理论的束缚，相信打乱赋形剂的晶体结构可加速自由基的衰变。硬脂酸具有约69.7℃的熔点。当硬脂酸为赋形剂时，将赋形剂加热至约70℃-约250℃的温度，然后冷却。优选，退火步骤包括将赋形剂加热至约70℃-约150℃的温度，然后将赋形剂冷却。更优选，退火步骤包括将赋形剂加热至约90℃的温度，然后将赋形剂冷却。可在真空下使赋形剂退火。在另一实施方案中，在氮气、氦气或氩气下使赋形剂退火。可通过使赋形剂暴露于室温下或与冰接触而将赋形剂冷却。其它赋形剂，如蔗糖、缓冲液、和盐也可包括在该制剂中。有益药剂选自蛋白、肽、脂质、DNA序列、RNA序列、药物或其组合。氨基酸残基半胱氨酸、甲硫氨酸、酪氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、组氨酸、谷氨酸、脯氨酸、苏氨酸、精氨酸和赖氨-->酸容易氧化是熟知的。例如，半胱氨酸可形成二硫化物。甲硫氨酸可形成亚砜。酪氨酸、色氨酸、苯丙氨酸可被取代，例如硝基酪氨酸、羟基色氨酸、和羟基苯丙氨酸。缬氨酸和亮氨酸可形成氢过氧化物。组氨酸可转化为天门冬酰胺或天门冬氨酸盐。谷氨酸可形成草酸。脯氨酸可形成吡咯烷酮。苏氨酸可形成2-氨基-3-丁酮酸。精氨酸和赖氨酸可形成氯胺。优选，蛋白是人生长激素、溶菌酶、干扰素α-2a、干扰素α-2b、EPO、甲硫氨酸-人生长激素、脱-苯丙氨酸人生长激素、共有干扰素、白蛋白、ω-干扰素、免疫球蛋白、白介素、G-CSF、GM-CG、TNFs热激蛋白及其组合。优选，肽是ShK-Dap22(如WO 9823639中公开的)。可受益于本专利技术的药物包括所有已知容易氧化的那些。这类药物可包括氨基、巯基、醛基、苄基、羟基、或不饱和键。优选这些药物是肾上腺素、茶碱、维思通、卡托普利、氯丙嗪、麦角胺、氢化可的松、吗啡、异丙嗪和硫胺。在其中一个实施方案中，该制剂进一步包含递送平台。在其中一个实施方案中，递送平台是贮库。这包括含有生物侵蚀、生物相容的聚合物及使聚合物塑化并与其形成凝胶有效量的溶剂的凝胶载体制剂，如2002年11月14日提交的、公开号为No.2003/0180364的美国专利申请系列号No.10/295603中描述的，其全部引入此处作为参考。该聚合物选自：聚交酯、聚乙醇酸交酯、聚酐、聚胺、聚酯酰胺、聚原酸酯、聚二烷酮(polydioxanones)、聚缩醛、聚酮缩醇、聚碳酸酯、聚磷酸酯、聚oxaesters、聚原碳酸酯、聚磷腈、琥珀酸酯、聚(苹果酸)、聚(氨基酸)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚羟基纤维素、聚磷酸酯、壳多糖、脱乙酰壳多糖、gluronicacid、和其共聚物、三元共聚物及混合物。在另一实施方案中，递送平台包括微粒，一种聚合基质，其可包封赋形剂和有益药剂的混合物。该基质包括选自聚交酯、聚乙醇酸交酯、聚酐、聚胺、聚酯酰胺、聚原酸酯、聚二烷酮、聚缩醛、聚酮缩醇、聚碳酸酯、聚磷酸酯、聚oxaesters、聚原碳酸酯、聚磷腈、-->琥珀酸酯、聚(苹果酸)、聚(氨基酸)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚羟基纤维素、聚磷酸酯、壳多糖、脱乙酰壳多糖、gluronicacid、和其共聚物、三元共聚物及混合物的聚合物。在本专利技术另一实施方案中，描述了一种在有辐射赋形剂存在的情况下防止有益药剂氧化的方法，包括在与有益药剂结合之前使赋形剂退火。一般而言，赋形剂包括化合物的辐射引起自由基或过氧化物产生的任何赋形剂。可以任何常规方式辐射该赋形剂。优选的赋形剂包括硬脂酸、其它脂肪酸、天然聚合物，例如多糖、或合成聚合物，如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、和聚乙烯醇。应了解术语“天然聚合物”包括之后被改性的天然聚合物。优选，脂肪酸包括棕榈酸、硬脂酸、和C20-22脂肪酸。退火包括将赋形剂加热至高于其熔点的温度。不受特定理论的束缚，相信打乱赋形剂的晶体结构可加速自由基的衰变。硬脂酸具有约69.7℃的熔点。当硬脂酸为赋形剂时，将赋形剂加热至约70℃-约250℃的温度，然后冷却。优选，退火步骤包括将赋形剂加热至约70℃-约150℃的温度，然后将赋形剂冷却。更优选，退火步骤包括将赋形剂加热至约90℃的温度，然后将赋形剂冷却。可在真空下使赋形剂退火。在另一实施方案中，在氮气、氦气或氩气下使赋形剂退火。可通过使赋形剂暴露于室温下或与冰接触而将赋形剂冷却。其它赋形剂，如蔗糖、缓冲液、和盐也可包括在该制剂中。有益药剂选自蛋白、肽、脂质、DNA序列、RNA序列、药物或其组合。氨基酸残基半胱氨酸、甲硫氨酸、酪氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、组氨酸、谷氨酸、脯氨酸、苏氨酸、精氨酸和赖氨酸容易氧化是熟知的。例如，半胱氨酸可形成二硫化物。甲硫氨酸可形本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种防止有益药剂氧化的制剂，包含：至少一种有益药剂；和赋形剂，其中该赋形剂已被辐射并退火。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-11-14 60/519,9811.一种防止有益药剂氧化的制剂，包含：至少一种有益药剂；和赋形剂，其中该赋形剂已被辐射并退火。2.权利要求1的制剂，其中该赋形剂包含硬脂酸。3.权利要求1的制剂，其中该赋形剂包含脂肪酸。4.权利要求1的制剂，其中该赋形剂是棕榈酸、硬脂酸、或C20-22脂肪酸。5.权利要求1的制剂，其中该赋形剂包含天然聚合物。6.权利要求5的制剂，其中该赋形剂包含多糖。7.权利要求1的制剂，其中该赋形剂包含合成聚合物。8.权利要求7的制剂，其中该赋形剂包含选自聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇的聚合物。9.权利要求1的制剂，其中该有益药剂选自蛋白、肽、脂质、DNA序列、RNA序列、药物及其组合。10.权利要求9的制剂，其中该有益药剂是选自人生长激素、溶菌酶、干扰素α-2a、干扰素α-2b、EPO、甲硫氨酸-人生长激素、脱-苯丙氨酸人生长激素、共有干扰素、白蛋白、ω-干扰素、免疫球蛋白、白介素、G-CSF、GM-CG、TNFs热激蛋白及其组合的蛋白。11.权利要求9的制剂，其中该有益药剂是具有选自半胱氨酸、甲硫氨酸、酪氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、组氨酸、谷氨酸、脯氨酸、苏氨酸、精氨酸和赖氨酸的至少一种氨基酸的肽。12.权利要求9的制剂，其中该有益药剂是选自肾上腺素、茶碱、维思通、卡托普利、氯丙嗪、麦角胺、氢化可的松、吗啡、异丙嗪和硫胺的药物。13.权利要求1的制剂，进一步包含递送平台。14.权利要求13的制剂，其中该递送平台包括含有生物侵蚀、生物相容的聚合物及使聚合物塑化并与其形成凝胶有效量的溶剂的凝胶载-->体制剂。15.权利要求14的制剂，其中该聚合物选自：聚交酯、聚乙醇酸交酯、聚酐、聚胺、聚酯酰胺、聚原酸酯、聚二烷酮、聚缩醛、聚酮缩醇、聚碳酸酯、聚磷酸酯、聚oxaesters、聚原碳酸酯、聚磷腈、琥珀酸酯、聚(苹果酸)、聚(氨基酸)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚羟基纤维素、聚磷酸酯、壳多糖、脱乙酰壳多糖、gluronic acid、和其共聚物、三元共聚物及混合物。16.权利要求13的制剂，其中该递送平台包含聚合基质，其包封赋形剂和有益药剂的混合物。17.权利要求16的制剂，其中该基质包含选自聚交酯、聚乙醇酸交酯、聚酐、聚胺、聚酯酰胺、聚原酸酯、聚二烷酮、聚缩醛、聚酮缩醇、聚碳酸酯、聚磷酸酯、聚oxaesters、聚原碳酸酯、聚磷腈、琥珀酸酯、聚(苹果酸)、聚(氨基酸)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚羟基纤维素、聚磷酸酯、壳多糖、脱乙酰壳多糖、gluronic acid、和其共聚物、三元共聚物及混合物的聚合物。18.一种在有辐射赋形剂存在的情况下防止有益药剂氧化的方法，包括：在与有益药剂结合之前使赋形剂退火。19.权利要求18的方法，其中该退火步骤包括将赋形剂加热至高于其熔点的温度，然后将赋形剂冷却。20.权利要求18的方法，其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：丁中立，LW克莱纳，
申请(专利权)人：阿尔萨公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]