药物递送媒介物中的赋形剂制造技术

提供了可注射的储库凝胶组合物和试剂盒，它们提供调控释放速率的赋形剂，使有益成分稳定化。也提供了给予和制备这类系统的方法。该凝胶组合物包含生物降解性、生物侵蚀性聚合物和水不可混性溶剂，含量对增塑聚合物和与聚合物生成凝胶而言是有效的。适合的赋形剂包括ｐＨ改性剂、还原剂和抗氧化剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】药物递送媒介物中的赋形剂相关申请的交叉参考本申请要求2003年11月14日提交的美国临时申请No.60/519,936和2004年11月10日提交的美国专利申请No.10/.，...，...的利益，引用在此作为参考。专利
本专利技术一般涉及持续释放的储库组合物和试剂盒，它们提供有益成分的持续释放。本专利技术也涉及制备和给予该组合物的方法。专利技术背景生物降解性聚合物在医药应用中已经使用多年。由生物降解性聚合物组成的装置实例包括缝合线、外科夹、医用钉、植入物和药物递送系统。大多数这些生物降解性聚合物基于乙交酯、丙交酯、己内酯及其共聚物。可注射植入物用生物降解性聚合物制剂采用非常或相对可溶于水性体液的溶剂/增塑剂，以促进聚合物在植入部位的迅速固化，促进药物从植入物中扩散。当植入物被置于机体中和暴露于水性体液时，水向这类采用水溶性溶剂的聚合植入物迅速移行是一个严重的问题。迅速的水分摄取经常导致植入物具有大小与形状不均匀的多孔结构。通常，表面小孔呈现手指样孔结构，从植入物表面至植入物内延伸长达三分之一毫米或者更多，这类手指样孔在植入物表面对使用环境开放。内部小孔趋于更小，存在于使用环境中的流体不易接近。迅速的水分摄取特征经常导致有益成分的释放失控，表现为有益成分从聚合物制剂中的初始迅速释放，相当于从植入物中释放的有益成分的“突释”。突释经常导致有益成分的大部分、如果不是全部的话，在非常短的时-->间内释放，例如数小时或1-2天。这样一种效应可能是不可接受的，特别是在需要控制递送的那些环境中，也就是有益成分以受控方式的递送，历时两周以上或长达一个月或者甚至长达一年，或者在其中存在狭窄治疗窗和过量有益成分释放可能对受治疗者导致不良后果的那些环境中，或者在其中有必要模拟有益成分、例如激素等在受治疗者体内自然发生的每日曲线的那些环境中。因此，在植入这类装置时，手指样孔允许非常迅速的水性体液摄取进入植入物内部，随后显著量有益成分立即和迅速溶解，有益成分无阻扩散进入使用环境，产生如上所讨论的突释效应。此外，迅速的水分摄取可能导致过早的聚合物沉淀，以致产生硬化的植入物或者具有硬化外皮的植入物。含有有益成分的内部小孔和很多内部聚合物被切断与体液接触，可能在并非不显著的时间内(“滞后时间”)导致有益成分的释放显著减少。从向受治疗者提供有益成分的受控持续释放的观点来看，该滞后时间是不需要的。然后所观察到的是在植入术后不久有益成分在短时间内释放的突释，其中没有或很少有益成分被释放的滞后时间，和随后有益成分的继续递送(假定有益成分在突释之后还有剩余)，直至有益成分的供应耗尽。各种控制有益成分突释和调控递送与使其稳定化的方法已有描述。下列专利美国专利Nos.6,468,961；6,331,311；6,130,200；5,990,194；5,780,044；5,733,950；5,656,297；5,654,010；4,985,404和4,853,218和PCT公报WO 98/27962据信是代表，引用在此作为参考。尽管取得一定的成功，不过这些方法就大量将被植入物有效递送的有益成分而言尚不完全令人满意。药物的初始突释释放和释放速率曲线可以受到很多因素的影响，例如聚合物与溶剂的比例、聚合物的分子量、溶剂的水可混性和药物粒子的性质。不过，达到所需的释放速率在有些情况下可能受到有益成分变质的抑制。此外，在聚合基质捕获有益成分时，有益成分从聚合物基质内部中的释放在聚合物基质开始显著降解之前可能主要是扩散-控制的，引起可能不是可取的释放速率曲线。-->在药物递送系统中使用一些生物降解性聚合物所面临的问题是聚合物的降解，导致例如酸副产物在递送系统内的累积。所得含有聚合物降解产物的环境可能损害有益成分，例如蛋白质、肽和小分子药物。使用一些可植入系统所面临的另一个问题是来自体液的自由基和/或过氧化物的存在。对例如可植入药物递送系统的正常外来机体反应也导致自由基和过氧化物的生成。因此，自由基和过氧化物可能扩散进入所植入的药物递送系统，对有益成分是有害的。结果，有益成分受若干因素的影响容易变质，由此降低剂型的总有效性，因为并非全部有益成分可以用于受治疗者的治疗。仍然非常需要这样的药物递送系统，它们能够使由于聚合物降解和/或不需要的自由基或过氧化物的存在而暴露于有害微环境的有益成分稳定化。此外，仍然需要调控有益成分从药物递送系统中的释放，以达到所需的释放速率。专利技术概述本专利技术提供可注射储库凝胶组合物和试剂盒，它们历经短的持续时间和延长的持续时间释放有益成分。也提供给予和制备这类组合物的方法。根据本专利技术的组合物包括凝胶媒介物、溶解或分散在该凝胶媒介物中的有益成分、和赋形剂。凝胶媒介物包含生物侵蚀性、生物相容性聚合物和水不可混性溶剂，含量对增塑聚合物和与聚合物生成凝胶而言是有效的。在有些情形中，组成溶剂是与水不可混性溶剂一起使用的。本专利技术组合物使用赋形剂调控释放曲线和使有益成分稳定化。例如，有些赋形剂能够抵消聚合物降解的效应。其他赋形剂能够抵消来自体液的过氧化物和/或自由基的效应。根据本专利技术的实施方式包括用于持续递送有益成分的可注射储库凝胶组合物，包含：凝胶媒介物，包含生物侵蚀性、生物相容性聚合物和水不可混性溶剂，含量对增塑聚合物和与之生成凝胶而言是有效的；溶解或分散在该凝胶媒介物中的有益成分；调控释放速率和使有益成分稳定化的赋形剂；其中持续递送发生在给药后约二十四小时至-->约十二个月之间的期间。尽管适合的赋形剂有很多，实例包括pH改性剂、还原剂和抗氧化剂。本专利技术的实施方式可以使用单一的赋形剂或赋形剂的组合。pH改性剂类赋形剂包括但不限于无机盐，例如碳酸锌、碳酸镁、碳酸钙、氢氧化镁、磷酸氢钙、乙酸钙、氢氧化钙、乳酸钙、马来酸钙、油酸钙、草酸钙、磷酸钙、乙酸镁、磷酸氢镁、磷酸镁、乳酸镁、马来酸镁、油酸镁、草酸镁、乙酸锌、磷酸氢锌、磷酸锌、乳酸锌、马来酸锌、油酸锌、草酸锌和它们的组合。还原剂类赋形剂可以是半胱氨酸或甲硫氨酸。用作赋形剂的抗氧化剂可以选自下组：d-α乙酸生育酚、d1-α生育酚、抗坏血酰棕榈酸酯、丁基化羟基anidole、抗坏血酸、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基醌、丁羟基茴香醚、羟基香豆素、丁基化羟基甲苯、cephalm、乙基棓酸酯、丙基棓酸酯、辛基棓酸酯、月桂基棓酸酯、羟基苯甲酸丙酯、三羟基丁基rophenone、二甲基苯酚、二叔丁基苯酚、维生素E、卵磷脂、乙醇胺和它们的组合。关于赋形剂，本专利技术的组合物可以包含约0.01％与约50％之间，按重量计；约0.05％与约40％之间，按重量计；或者约0.1％与约30％之间，按重量计。另外，赋形剂与有益成分之间的比例可以在约0.1∶99.9与约99∶1之间，优选地，该比例在约1∶99与约60∶40之间。本专利技术的水不可混性溶剂的水可混性可以是在25℃下小于或等于约7重量％。此外，组合物可以不含水可混性在25℃下大于7重量％的溶剂。溶剂可以选自下组：芳族醇、芳基酸的低级烷基酯、芳基酸的低级芳烷基酯；芳基酮、芳烷基酮、低级烷基酮、柠檬酸的低级烷基酯和它们的组合。其他可用于本专利技术的溶剂有苄醇、苯甲酸苄基酯、苯甲酸乙酯和三醋精。本专利技术的一些实施方式包含选自下组的组成溶剂：三醋精、二醋精、三丁精、柠檬酸三本文档来自技高网...

【技术保护点】
持续递送有益成分的可注射储库凝胶组合物，包含：凝胶媒介物，包含生物侵蚀性、生物相容性聚合物和水不可混性溶剂，含量对增塑该聚合物和与之生成凝胶而言是有效的；溶解或分散在该凝胶媒介物中的有益成分；和调控释放速率和使该有益成分稳定的赋形剂，包含抗氧化剂；其中在给药后约二十四小时至约十二个月之间发生持续递送。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2004-11-10 10/985,122;US 2003-11-14 60/519,9361、持续递送有益成分的可注射储库凝胶组合物，包含：凝胶媒介物，包含生物侵蚀性、生物相容性聚合物和水不可混性溶剂，含量对增塑该聚合物和与之生成凝胶而言是有效的；溶解或分散在该凝胶媒介物中的有益成分；和调控释放速率和使该有益成分稳定的赋形剂，包含抗氧化剂；其中在给药后约二十四小时至约十二个月之间发生持续递送。2、权利要求1的组合物，其中该赋形剂抵消过氧化物或自由基或者此二者的效应。3、权利要求1的组合物，进一步包含pH调控剂。4、权利要求3的组合物，其中该pH调控剂选自下组：无机盐、有机盐和它们的组合。5、权利要求4的组合物，其中该pH调控剂选自下组：碳酸锌、碳酸镁、碳酸钙、氢氧化镁、磷酸氢钙、乙酸钙、氢氧化钙、乳酸钙、马来酸钙、油酸钙、草酸钙、磷酸钙、乙酸镁、磷酸氢镁、磷酸镁、乳酸镁、马来酸镁、油酸镁、草酸镁、乙酸锌、磷酸氢锌、磷酸锌、乳酸锌、马来酸锌、油酸锌、草酸锌和它们的组合。6、权利要求1的组合物，其中该抗氧化剂包含还原剂，它包含半胱氨酸或甲硫氨酸。7、权利要求1的组合物，其中该抗氧化剂包含自由基清除剂。8、权利要求1的组合物，其中该抗氧化剂选自下组：d-α乙酸生-->育酚、dl-α生育酚、抗坏血酰棕榈酸酯、丁基化羟基anidole、抗坏血酸、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基醌、丁羟基茴香醚、羟基香豆素、丁基化羟基甲苯、cephalm、乙基棓酸酯、丙基棓酸酯、辛基棓酸酯、月桂基棓酸酯、羟基苯甲酸丙酯、三羟基丁基rophenone、二甲基苯酚、二叔丁基苯酚、维生素E、卵磷脂、乙醇胺和它们的组合。9、权利要求1的组合物，包含约0.01重量％至约50重量％的赋形剂。10、权利要求9的组合物，包含约0.05重量％至约40重量％的赋形剂。11、权利要求10的组合物，包含约0.1重量％至约30重量％的赋形剂。12、权利要求1的组合物，其中该赋形剂与该有益成分之间的比例在约0.1∶99.9与约99∶1之间。13、权利要求12的组合物，其中该比例在约1∶99与约60∶40之间。14、权利要求1的组合物，其中该溶剂的水可混性在25℃下小于或等于约7重量％。15、权利要求1的组合物，其中该组合物不含水可混性在25℃下大于7重量％的溶剂。16、权利要求1的组合物，其中该溶剂选自下组：芳族醇、芳基酸的低级烷基酯、芳基酸的低级芳烷基酯；芳基酮、芳烷基酮、低级-->烷基酮、柠檬酸的低级烷基酯和它们的组合。17、权利要求1的组合物，其中该溶剂包含苄醇。18、权利要求1的组合物，其中该溶剂包含苯甲酸苄基酯。19、权利要求1的组合物，其中该溶剂包含苯甲酸乙酯。20、权利要求1的组合物，其中该溶剂包含三醋精。21、权利要求1的组合物，其中该溶剂包含选自下组的组成溶剂：三醋精、二醋精、三丁精、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯、三乙基甘油酯、磷酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、酒石酸二乙酯、矿物油、聚丁烯、硅酮液、甘油、乙二醇、聚乙二醇、辛醇、乳酸乙酯、丙二醇、碳酸丙烯酯、碳酸乙烯酯、丁内酯、氧化乙烯、氧化丙烯、N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、甘油缩甲醛、乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲乙酮、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、己内酰胺、癸基甲基亚砜、油酸、1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮和它们的组合。22、权利要求1的组合物，其中该聚合物包含乳酸类聚合物。23、权利要求22的组合物，其中该聚合物包含乳酸与乙醇酸的共聚物(PLGA)。24、权利要求23的组合物，其中该聚合物的重均分子量在约3,000至约120,000之间，该共聚物的乳酸与乙醇酸的单体比例在约50∶50至约100∶0之间。-->25、权利要求23的组合物，其中该聚合物包含聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)。26、权利要求23的组合物，其中该聚合物包含聚(L-丙交酯-共-乙交酯)。27、权利要求1的组合物，其中该聚合物包含己内酯类聚合物。28、权利要求1的组合物，其中该聚合物选自下组：聚交酯、聚乙交酯、聚(己内酯)、聚酐、聚胺、聚酯酰胺、聚原酸酯、聚二烷酮、聚缩醛、聚缩酮、聚碳酸酯、聚磷酸酯、聚酯、聚对苯二甲酸丁烯酯、聚原碳酸酯、聚磷腈、琥珀酸酯、聚(苹果酸)、聚(氨基酸)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚羟基纤维素、多糖、壳多糖、壳聚糖、透明质酸和它们的共聚物、三元共聚物和混合物。29、权利要求1的组合物，包含约5重量％至约90重量％的聚合物。30、权利要求29的组合物，包含约25重量％至约80重量％的聚合物。31、权利要求30的组合物，包含约35重量％至约75重量％的聚合物。32、权利要求1的组合物，其中该组合物包含约0.1重量％至约50重量％的有益成分。33、权利要求32的组合物，其中该组合物包含约0.5重量％至约40重量％的有益成分。-->34、权利要求33的组合物，其中该组合物包含约1重量％至约30重量％的有益成分。35、权利要求1的组合物，其中该聚合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈国华，
申请(专利权)人：阿尔萨公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]