制备卤代苯基丙二酸酯的方法技术

一种制备式Ⅰ苯基丙二酸二烷基酯的方法，＄其中Ｒ、Ｒ＃＋［１］、Ｌ＃＋［１］和Ｌ＃＋［２］的含义如权利要求书中所述，＄所述方法包括在碱和铜盐存在下在惰性溶剂中用式Ⅲ的丙二酸二烷基酯处理式Ⅱ的溴苯，所述式Ⅱ的溴苯为：＄Ⅱ式，所述式Ⅲ的丙二酸二烷基酯为：＄Ⅲ式，其中用得自２．０—４．０ｍｏｌ式Ⅲ丙二酸二烷基酯和２．０—３．８ｍｏｌ碱的烯醇化物处理１．０ｍｏｌ式Ⅱ的溴苯。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

Process for the preparation of halogenated phenyl acrylate two

A method for preparation of phenyl malonic acid alkyl ester two, including R, R + $1, L + 1 and L + 2. The meaning of claim to the book, the method includes $in the presence of alkali and copper salt in an inert solvent in the two type III malonic acid alkyl ester treatment type II bromobenzene, the type II were type II: $two, malonic acid alkyl ester of the formula III: $3, which was from 2 to two 4.0mol type III malonic acid alkyl ester and 2 - 3.8mol base enolate type II - 1.0mol.

【技术实现步骤摘要】
卤代苯基丙二酸酯可以用作制备各种用作农业化学品、药品或液晶的化合物的中间体。它们尤其是制备杀菌的6-(卤代苯基)-三唑并嘧啶中的主要中间体。已有文献披露了一种在铜(I)盐存在下用丙二酸二乙酯钠偶合苯基卤的方法。然而，按照该文献，当1当量的溴苯与1.2当量的丙二酸二乙酯钠反应时，只有被吸电子基团(electron withdrawing groups)取代的溴苯才能获得高的产率。而且，使用2当量的丙二酸二乙酯钠甚至会获得更低的产率。在该已有文献中提出使用5当量的丙二酸二乙酯钠。被两个或多个卤原子取代的芳基溴会产生不希望的副反应并降低产率。因此，已有技术已知的方法不能完全满足大规模生产的要求，因为从卤代溴苯开始的反应的产率通常是低的。本专利技术提供一种制备式I苯基丙二酸二烷基酯的有效方法， 其中L1和L2各自独立地代表氟或氯原子；R1代表氢或卤原子或烷基或烷氧基；和R代表烷基，所述方法包括在碱和铜盐存在下在惰性溶剂中用式III的丙二酸二烷基酯处理式II的溴苯，所述式II的溴苯为 其中R1、L1和L2的含义如式I中所述，所述式III的丙二酸二烷基酯为 其中R的含义如上所述，其中用得自2.0-4.0mol式III丙二酸二烷基酯和2.0-3.8mol碱的烯醇化物(enolate)处理1.0mol式II的溴苯。因此，本专利技术的一个目的是提供一种制备苯基丙二酸酯的有效的新方法。对本领域的技术熟练者来说本专利技术的其它目的和优点从下述描述和所附的权利要求书中将是显而易见的。除非本文另有说明外，从广义上讲本文中涉及基团所用的术语“烷基”是指直链或支链基团。通常，这些基团包含达10个，特别是达6个碳原子。合适的烷基包含1-6个碳原子，较好为1-3个碳原子。较好的烷基是甲基，或尤其是乙基。合适的碱是强碱，较好是碱金属如钠，碱金属氢化物(alkali hydrides)如氢化钠或氢化钾，氨基碱金属如氨基化钠，烷基氨基碱金属(alkali alkylamides)如二异丙基氨基化锂(lithium diisopropylamide)，碱金属醇盐(alkali alkoxides)如叔丁醇钾或碱金属烷烃(alkali alkanes)如丁基锂。合适的铜(I)盐包括卤化铜(I)如碘化铜(I)、溴化铜(I)或氯化铜(I)，铜(I)的醇盐如叔丁醇铜(I)，氧化铜(I)或四氟硼酸铜(I)，尤其是溴化铜(I)。术语“烯醇化物”是指式IIIA的去质子化的丙二酸二烷基酯， 其中Met代表所用碱的金属原子或铜。在式II中，L2较好地连接在溴原子的邻位上。在一个特别好的实例中，用2-氯-6-氟溴苯、2，6-二氟溴苯、2，4，6-三氯溴苯或2，4，6-三氟溴苯，尤其是2，4，6-三氟溴苯进行反应。本专利技术方法的更好的实例是这样一种方法，其中·碱是氢化钠；·用得自2.5-3.5mol丙二酸二烷基酯和2.0-2.5mol碱的烯醇化物处理1mol式II的溴苯；较好的是式III丙二酸二烷基酯的用量相对于碱来说是过量的，式III丙二酸二烷基酯与碱的摩尔比较好为1∶1-1.5∶1，尤其是1.1∶1-1.3∶1；·在室温至150℃的温度下搅拌由式II溴苯、得自式III丙二酸二烷基酯的烯醇化物、强碱、铜盐、任选的配位剂和惰性溶剂组成的混合物；·惰性溶剂选自乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚、2，2-二甲氧基丙烷、二乙氧基乙烷、四氢呋喃、四氢吡喃和二噁烷或这些溶剂的混合物，尤其是1，4-二噁烷；·相对于1mol式II溴苯，铜(I)盐的用量为0.05-1.50mol，较好为0.1-0.9mol；·用二烷基硫醚，较好是二C1-4烷基硫醚，尤其是二甲基硫醚与铜(I)盐配位；·R代表C1-4烷基，尤其是乙基；·式II中R1连接在溴原子的对位上。式II化合物较好是2-氯-6-氟溴苯或2，4，6-三氟溴苯，它可由商购的1，3，5-三氟苯经已知的溴化法制得。通常，溴苯与得自丙二酸二烷基酯和强碱的烯醇化物之间的反应在升高的温度下进行，较好是在35℃-110℃，尤其是在50℃-100℃，最好是在反应介质的回流温度下进行。较好的是用稀酸中和反应混合物，分离各相，干燥并浓缩有机层。所得的粗产物可按诸如在真空中蒸馏、色谱法或结晶等标准方法进行提纯。然而，按本专利技术方法制得的粗产物纯得足以用作中间体，它不需要进一步提纯。该反应通常在5-50小时能完成，尤其是在10-25小时内完成。在本专利技术方法的一个特别好的实例中，在55-60℃时在2-5小时内将丙二酸二乙酯(2-3mol)加到氢化钠(1.5-2.5mol)和1，4-二噁烷的混合物中。随后加入任选地与二甲基硫醚配位的溴化铜(I)(0.1-0.3mol)。加入2，4，6-三氟溴苯(1mol)和1，4-二噁烷的混合物。将反应混合物在80-120℃加热10-20小时。用无机酸尤其是盐酸中和反应混合物，分离出有机相，萃取水相。合并的有机相在真空中浓缩。过滤残渣，用有机溶剂洗涤，蒸馏除去溶剂。残渣在真空中蒸馏。为了便于进一步理解本专利技术，提供下述例举性的实施例。本专利技术并不局限于所描述或例举的特定实例，它包括所附权利要求书的全部范围。实施例1制备2，4，6-三氟苯基丙二酸二乙酯在55-60℃时在3小时内将丙二酸二乙酯(6.21mol)加到氢化钠(5.13mol)和1，4-二噁烷(1400ml)的混合物中。在55℃时搅拌混合物10分钟，加入溴化铜(I)(0.5mol)。加入2，4，6-三氟溴苯(2.50mol)和1，4-二噁烷(600ml)的混合物。在100℃时加热反应混合物14小时，而后冷至15℃。在15-20℃时缓慢地加入盐酸(12N，350ml)。分离出有机相，用乙酸乙酯(250ml)和甲苯(200ml)萃取水相。合并的有机相在真空中浓缩。残渣经硅胶过滤，用石油醚/乙酸乙酯(15∶1)洗涤，蒸馏除去溶剂。在真空中蒸馏残渣，获得540g白色固体状产物。Bp.在0.1毫巴时为88-105℃；mp.50℃类似地制备2，4，6-三氟苯基丙二酸二甲酯，2，6-二氟苯基丙二酸二乙酯，2-氯-6-氟苯基丙二酸二乙酯，2，4，5-三氟苯基丙二酸二乙酯，bp.在0.006毫巴时为100℃；2，4，6-三氯苯基丙二酸二乙酯，bp.在0.4毫巴时为144-150℃；和2，3，4-三氟苯基丙二酸二乙酯，bp.在0.003毫巴时为94℃。实施例2和3制备2，4，6-三氟苯基丙二酸二乙酯与实施例1相类似，只是用不同量的丙二酸二乙酯钠(sodium diethylmalonate)处理2，4，6-三氟溴苯。反应物和溶剂的相对量、反应温度和产率列于表I中，其中使用下述缩写TFBB 2，4，6-三氟溴苯DMS 二甲基硫醚cat. 催化剂am_cat催化量Time 反应时间DEM 丙二酸二乙酯表I 实施例2和3< 对比例A-D制备2，4，6-三氟苯基丙二酸二乙酯与实施例1相类似，只是在不同的条件下用1.22当量的丙二酸二乙酯钠处理2，4，6-三氟溴苯。反应物和溶剂的相对量、反应温度和产率列于表II中。表II 对比例A-D本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式Ⅰ苯基丙二酸二烷基酯的方法， ＊＊＊ （Ⅰ） 其中Ｌ↑［１］和Ｌ↑［２］各自独立地代表氟或氯原子； Ｒ↑［１］代表氢或卤原子或烷基或烷氧基；和 Ｒ代表烷基， 所述方法包括在碱和铜盐存在下在惰性溶剂中用式Ⅲ的丙二酸二烷基酯处理式Ⅱ的溴苯，所述式Ⅱ的溴苯为： ＊＊＊ （Ⅱ） 其中Ｒ↑［１］、Ｌ↑［１］和Ｌ↑［２］的含义如式Ⅰ中所述，所述式Ⅲ的丙二酸二烷基酯为： ＊＊＊ （Ⅲ） 其中Ｒ的含义如上所述，其中用得自２．０－４．０摩尔式Ⅲ丙二酸二烷基酯和２．０－３．８ｍｏｌ碱的烯醇化物处理１．０摩尔式Ⅱ的溴苯。

【技术特征摘要】
US 1998-9-25 09/160,6951.一种制备式I苯基丙二酸二烷基酯的方法，其中L1和L2各自独立地代表氟或氯原子；R1代表氢或卤原子或烷基或烷氧基；和R代表烷基，所述方法包括在碱和铜盐存在下在惰性溶剂中用式III的丙二酸二烷基酯处理式II的溴苯，所述式II的溴苯为其中R1、L1和L2的含义如式I中所述，所述式III的丙二酸二烷基酯为其中R的含义如上所述，其中用得自2.0-4.0摩尔式III丙二酸二烷基酯和2.0-3.8mol碱的烯醇化物处理1.0摩尔式II的溴苯。2.如权利要求1所述的方法，其中碱是氢化钠。3.如权利要求1所述的方法，其中用得自2.5-3.5摩尔丙二酸二烷基酯和2.0-2.5摩尔碱的烯醇化物处理1mol式II的...

【专利技术属性】
技术研发人员：O迈尔，R艾森阿赫特，
申请(专利权)人：美国氰胺公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]