缓释文拉法辛药物制剂制造技术

本发明专利技术涉及一种包含立释小药丸和缓释小药丸的文拉法辛控释制剂形式。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】缓释文拉法辛药物制剂
本专利技术属于药物科学领域，提供了一种包含文拉法辛盐酸盐的口服控释制剂。
技术介绍
在美国专利US 4,535,186中公开了文拉法辛盐酸盐；在4,761,501和6,342,533中公开了文拉法辛及其类似物的生产，这些文献在此引入作为参考。文拉法辛盐酸盐作为一种抗抑郁药物用于治疗广泛性焦虑症。其它的用途包括防止严重的抑郁疾病复发，及防止两极神经和癫狂疾病、陈旧性创伤性紧张症、迟发型黄体阶段发育障碍疾病、抽动-秽语综合征、神经性贪食症或害羞拖拉者综合征、注意力缺陷疾病、帕金森氏症、癫痫症、小脑功能失调、肥胖症或重量增加、大小便失禁、痴呆及相关疾病。它是优选的抗抑郁药物，当它与选择性的血清素重摄取抑制剂(SSRIs)一起使用时不会引起体重增加。文拉法辛盐酸盐是一种苯基乙胺-衍生物，并且与其他抗抑郁药物(例如，选择性的血清素-重摄取抑制剂、三环化物和四环化物)在化学上无相关性。它被命名为(R/S)-1-[2-(二甲胺)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇盐酸盐并具有经验通式C17H27NO2.HCL。文拉法辛的pKa值为9.4，水溶解度为572mg/mL。一般认为抗抑郁药物作用的神经化学机制是中枢神经系统(CNS)中的神经递质活性的增强。文拉法辛及其活性代谢物，O-去甲基文拉法辛(ODV)，是神经元血清素和去甲肾上腺素重摄取的强抑制剂和多巴胺重摄取的弱抑制剂。文拉法辛不抑制单胺氧化酶并且对毒蕈碱、组胺能或α-1肾上腺素能受体不具有明显的亲和力。-->所述药物用于以每天37.5至375mg的剂量治疗抑郁影响疾病(例如严重抑郁症)(不推荐使用剂量每天超过375mg的缓释片剂)。所述药物既可以以立释片剂(EFFEXOR)也可以以缓释胶囊(EFFEXOR XR)的形式购得。可购得的持续释放胶囊为37.5、75和150mg胶囊，该胶囊在每天大约相同的时间，在早上或晚上单剂量服用。如果需要，采用常规片剂治疗的抑郁症患者可改为服用最接近日常等量的文拉法辛药剂的缓释胶囊(例如，将每天37.5mg两次替换为每天75mg缓释胶囊一次)。为了使肠胃不适反应最小化，推荐将药物和食物一起服用。然而，无论是食物还是服药时间都没有发现它们会影响文拉法辛或其活性代谢物的生物利用度。在质量平衡研究的基础上，单一口服的文拉法辛药剂的至少92％被吸收。绝对生物利用度为大约45％而血浆蛋白结合为大约30％。文拉法辛及其活性代谢物，ODV的排出半衰期(T1/2)分别为5±2和11±2小时。每12小时服用75mg剂量的立释片剂会使文拉法辛和ODV的Cmax分别为225ng/ml和290ng/ml。对于文拉法辛Tmax是2小时，而对于ODV其为3小时。与服用立释片剂相比，服用缓释胶囊能提供一个较慢的吸收速率但是吸收程度相同。相对于立释文拉法辛片剂，150mg剂量的缓释胶囊会导致较低Cmax(对于文拉法为150ng/ml而对于ODV其为260ng/ml)。文拉法辛和ODV缓释胶囊的Tmax分别为5.5小时和9小时。在三天之内口服多次药剂的治疗可达到文拉法辛和ODV的稳定状态浓度。血浆浓度会因肝肾功能损害而改变而不因性别和年龄改变。不良代谢群体，即带有低CYP2D6水平的患者与普通(″正常″)代谢群体相比具有升高的文拉法辛水平而具有降低的ODV水平。然而，不需要进行药剂调整因为曲线(AUCs)下的面积相似。商业可得到的产品是一种文拉法辛(+)和(-)对映体的外消旋混合物。所有的代谢物是外消旋的。现有技术中存在很多技术用于制备持续的或控释药物制剂。控释装置或给药设备对于本领域人员是公知的，并公开在，例如美国专利US 3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；4,008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,354,556；5,733,566和6,403,120中，这些文献的内容在此引入作为参考。-->美国专利US 6,048,547公开了一种持续-释放文拉法辛盐酸盐药物组合物，其中文拉法辛和微结晶纤维素与聚乙烯氧化物(PEO)相结合并被压制成片剂。商业可得到的缓释文拉法辛盐酸盐胶囊的控制释放(EFFEXORsXR)是通过球状体上的包衣膜扩散获得的并且不是pH依赖的。可购得的EFFEXOR XR是一种每天一次的文拉法辛药剂形式，其包含纤维素、乙基纤维素、明胶、羟丙基甲基纤维素、铁氧化物和二氧化钛。还需要一种通过简单而经济的手段生产的药物制剂，其能提供脉冲的分送系统(即立释，然后是持续释放)，该系统以立即释放产品的方式达到峰值血浆水平，即比控释药物制剂要早，然后伴随着持续释放超过24小时。这种结果允许在设计的持续释放方面有更大的灵活性并提供改进了的血浆水平，其中最大血浆浓度(Cmax)可以大幅降低而不伴随着曲线(AUC)下面积的减小和获得最大血浆浓度的时间(Tmax)的延长。这样的分送药剂形式具有实际的应用，并且其对药物领域作出了有价值的贡献。本专利技术正是提供了这样一种组合物，并提供了有效而经济的制备方法。
技术实现思路
本专利技术通过努力解决以上以及其他问题，并且提供了一种优良的针对文拉法辛、其药物可接受的盐和其活性代谢物O-去甲基文拉法辛(ODV)的小药丸制剂。因此，本专利技术的目的之一是提供一种文拉法辛盐酸盐或其活性代谢物(ODV)的口服药物制剂，该制剂适合于每天给药一次，并在小于4小时内获得它的最大血浆水平。本专利技术的另一个目的是提供一种每天服用一次的药物制剂，该制剂对抑郁或广泛性焦虑症的症状提供24小时的控制。本专利技术涉及一种新的持续释放文拉法辛或其活性代谢物的药物组合物，该组合物能产生新颖的血浆水平，这种水平在以前的专利或本领域其他文献上没有被公开或显而易见的描述。本专利技术的其它目的、特征和优点没有被现有技术公开，但是对于本领域技术人员来说，通过以下说明并结合附图会使它们而变得更加明显。-->专利技术概述本专利技术的活性成分包括文拉法辛，它的活性代谢物(ODV)及他们的类似物。为了本说明书及其后的权利要求书的目的，所使用的文拉法辛应理解成包括文拉法辛的游离碱和药学上可接受的盐形式，外消旋物及其单个对映体，以及文拉法辛类似物，即作为外消旋物又作为它们各自的对映体。本专利技术的一个优选实施例涉及将文拉法辛和一种结合剂应用至惰性球体上以形成一种立释小药丸。随后通过采用水不可溶膜形成的聚合物对立释小药丸进行包衣而形成缓释小药丸。药物从缓释小药丸释放的速率由包衣的厚度和包衣的组成控制。最终药物制剂包含立释和缓释小药丸的混合物。最终药物制剂中文拉法辛盐酸盐释放特性由未包衣的立释小药丸和缓释小药丸的量的变化来控制。立释和缓释小药丸可以被放置在一个胶囊中或采用常规片剂成型技术形成一种片剂。通常，尽管立释小药丸与缓释小药丸的重量比优选为从大约20∶80至大约80∶20，但是两者的比为从大约90∶10至大约10∶90，。最优选的药剂形式包含大约25-50wt％的立释小药丸和大约50-75wt％的缓释小药丸。在一个优选实施例中，药剂形式为每天服用一次，理想的是伴随或在用餐后，并且在服药之后小于5小时之内，优选在1-4小时之间而最优选在2-3小时本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于口服给物的控释组合物，该组合物包含：（１）立释小药丸，该药丸包含：（ａ）文拉法辛、其活性代谢物、它们的同分异构体或它们药学上可接受的盐；（ｂ）惰性小药丸；以及（ｃ）结合剂；（２）缓释小药丸，该 药丸包含：（ｉ）核心，该核心包含：（ａ）文拉法辛、其活性代谢物、它们的同分异构体或它们药学上可接受的盐；（ｂ）惰性小药丸；以及（ｃ）结合剂；（ｉｉ）包绕所述核心的包衣，该包衣包含：（ａ）水不可 溶聚合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-11-17 10/715,2191.一种用于口服给物的控释组合物，该组合物包含：(1)立释小药丸，该药丸包含：(a)文拉法辛、其活性代谢物、它们的同分异构体或它们药学上可接受的盐；(b)惰性小药丸；以及(c)结合剂；(2)缓释小药丸，该药丸包含：(i)核心，该核心包含：(a)文拉法辛、其活性代谢物、它们的同分异构体或它们药学上可接受的盐；(b)惰性小药丸；以及(c)结合剂；(ii)包绕所述核心的包衣，该包衣包含：(a)水不可溶聚合物。2.根据权利要求1所述的控释组合物，其中人体中文拉法辛最大血浆浓度在小于4小时内获得。3.根据权利要求2所述的控释组合物，其中文拉法辛最大血浆浓度在大约1小时至大约4小时内获得。4.根据权利要求1所述的控释组合物，其中(1)所述立释小药丸包含：(a)30-80％的文拉法辛、其活性代谢物、它们的同分异构体或它们药学上可接受的盐；(b)20-70％的惰性小药丸；以及(c)1-20％的结合剂；以及(2)所述缓释小药丸包含：(i)核心，该核心包含：-->(a)30-80％的文拉法辛、其活性代谢物、它们的同分异构体或它们药学上可接受的盐；(b)20-70％的惰性小药丸；以及(c)1-20％的结合剂；(ii)包衣和任选的第二包衣，如果采用的话，所述包衣包含：(a)40-99％的水不可溶聚合物；(b)0-20％的表面活性剂；(c)0-15％的抗粘着剂；和(d)0-30％的可塑剂。5.根据权利要求4所述的控释组合物，其中(1)所述立释小药丸包含：(a)45-70％的文拉法辛、其活性代谢物、它们的同分异构体或它们药学上可接受的盐；(b)30-50％的惰性小药丸；以及(c)2-15％的结合剂；以及(2)所述缓释小药丸包含：(i)核心，该核心包含：(a)50-70％的文拉法辛、其活性代谢物、它们的同分异构体或它们药学上可接受的盐；(b)30-50％的惰性小药丸；以及(c)2-15％的结合剂；以及(ii)包衣和任选的第二包衣，如果采用的话，所述包衣包含：(a)50-90％的水不可溶聚合物；(b)0.1-10％的表面活性剂；(c)2-10％的抗粘着剂；和(d)0.1-15％的可塑剂。6.根据权利要求1所述的控释组合物，其中所述惰性小药丸选自淀粉球体、糖、微结晶纤维素、玻璃、植物胶或蜡，所述惰性小药丸初始材料具有的直径范围从大约15至大约60目。-->7.根据权利要求1所述的控释组合物，其中所述缓释小药丸占总药物的大约40-80％。8.根据权利要求7所述的控释组合物，其中缓释小药丸占总药物的60-75％。9.根据权利要求1所述的控释组合物，其中所述结合剂选自纤维素酯、纤维素醚、聚氧化物、聚丙烯酸酯、聚乙烯、聚丙烯、聚氨基甲酸乙酯、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或上述物质的混合物。10.根据权利要求1所述的控释组合物，其中所述结合剂是水不可溶聚合物。11.根据权利要求10所述的控释组合物，其中所述结合剂是乙基纤维素。12.根据权利要求1所述的控释组合物，其中所述结合剂是水不可溶聚合物和水可溶聚合物的混合物。13.根据权利要求12所述的控释组合物，其中所述结合剂是乙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的混合物。14.根据权利要求1所述的控释组合物，其中所述的水不可溶聚合物选自聚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸、纤维素酯、纤维素醚、纤维素酯醚或它们的混合物。15.根据权利要求1所述的控释组合物，其中所述水不可溶聚合物是聚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯共聚物或丙烯酸。16.根据权利要求1所述的控释组合物，其中所述第二包衣不是任选的。-->17.根据权利要求1所述的控释组合物，其中所述第一水不可溶聚合物是聚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯共聚物或丙烯酸。18.根据权利要求1所述的控释组合物，其中所述组合物在根据USP 26采用一台类型2仪器在50rpm，37℃条件下在蒸馏水中进行检测时具有如下的溶解特性：1小时之后0-55％的文拉法辛被释放；4小时之后20-60％的文拉法辛被释放；8小时之后25-80％的文拉法辛被释放；并且24小时之后不小于50％的文拉法辛被释放。19.根据权利要求18所述的控释组合物，其中所述组合物在根据USP26采用一台类型2仪器在50rpm，37℃条件下在蒸馏水中进行检测时具有如下的溶解特性：1小时之后10-40％的文拉法辛被释放；4小时之后30-50％的文拉法辛被释放；8小时之后35-70％的文拉法辛被释放；并且24小时之后不小于60％的文拉法辛被释放。20.一种能使文拉法辛的治疗血液血浆浓度超过24小时的方法，所述方法包含给需要的患者口服一种能在小于4小时内提供文拉法辛峰值血浆血液水平的控释制剂。21.根据权利要求20所述的方法，其中文拉法辛的峰值血浆血液水平在大约1小时至大约4小时内获得。22.根据权利要求1所述的控释组合物，其中所述组合物为片剂或胶囊形式。23.一种控释组合物，该组合物基本上包括：-->(1)立释小药丸，该药丸基本上包括：(a)30-80％的文拉法辛、其活性代谢物、它们的同分异构体或它们药学上可接受的盐；(b)20-70％的惰性小药丸；和(c)1-20％的结合剂；以及(2)缓释小药丸，该药丸基本上包括：(i)核心，该核心基本上包括：(a)30-80％的文拉法辛、其活性代谢物、它们的同分异构体或它们药学上可接受的盐；(b)20-70％的惰性小药丸；和(c)1-20％的结合剂；(ii)包衣，该包衣基本上包括：(a)40-99％的水...

【专利技术属性】
技术研发人员：M迪克西，XX程，A南贾，CM陈，
申请(专利权)人：安壮奇制药公司，
类型：发明
国别省市：US[]