一种头孢替唑及其中间体的制备方法技术

本发明专利技术保护一种头孢替唑及其中间体的制备方法。中间体７－氨基－３－（１，３，４－噻二唑－５－基）硫甲基－２－头孢烯－２－羧酸由５－巯基－１，３，４－噻二唑与７－ＡＣＡ在特定反应环境下反应制得，所制得的中间体７－氨基－３－（１，３，４－噻二唑－５－基）硫甲基－２－头孢烯－２－羧酸与１Ｈ－四氮唑－１－乙酰氯反应制得头孢替唑。本发明专利技术方法生产头孢替唑可以用“一锅法”制备得到，方法具有反应时间短、反应条件温和、成本低，适于工业化生产的优点，并且用本发明专利技术所述方法生产出的头孢替唑及其中间体收率高、纯度好。

A kind of Ceftezole and intermediates preparation method

A preparation method of Ceftezole and intermediates of the invention protection. The intermediate 7 - amino - 3 - (1, 3, 4 - two - 5 - based triazole thiophene sulfur) methyl cephem - 2 - - 2 - 5 - 1 - mercapto carboxylic acid by 4 - two, 3, and 7 ACA of thiophene in the specific reaction conditions was prepared, prepared the intermediate 7 - amino - 3 - (1, 3, 4 - two - 5 - based triazole thiophene sulfur) - methyl cephem - carboxylic acid and reaction 1H tetrazolium - acetyl chloride prepared ceftezole. The method of the invention can be used in production of Ceftezole \one pot\ preparation method, with short reaction time, mild reaction conditions, low cost, suitable for industrialized production, and produced by the method of the invention of ceftizole and intermediates of high yield and good purity.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种头孢菌素类化合物的制备方法，尤其是抗菌药物头孢替唑 的制备方法，以及该方法中中间体7-氨基-3-(1, 3, 4-噻二唑-5-基)硫甲基-2-头 孢烯-2-羧酸的制备方法。
技术介绍
头孢菌素类抗菌药物，是临床应用比较多的一类抗生素。头孢替哇(ceftezole) 化学名称为7-(lH-四氮唑-l-基)乙酰氨基-3-(1， 3， 4-噻二唑-5-基)硫甲基-2-头 孢烯-2-羧酸，是一种应用较多的头孢菌素了抗生物。7-氨基-3-(1， 3， 4-噻二唑 -5-基)硫甲基-2-头孢烯-2-羧酸为头孢替唑的中间体。目前工业上合成头孢替唑中间体7-氨基-3-(1， 3， 4-噻二唑-5-基)硫甲基-2-头孢烯-2-羧酸的制备方法大体分为四种弱碱催化法、三氟化硼催化法、浓硫酸催化法、三甲基硅碘催化法。反应过程中e-内酰胺环比较容易被破坏，并且反应极难进行完全，7-氨基-3-乙酰氧基甲基-2-头孢烯-2-羧酸(7-ACA)的转化 率一般在50%-65%，且产品纯度不高。中国专利申请200610009611.8公开了一种头孢替唑中间体7-氨基-3-(1， 3， 4-噻二唑-5-基)硫甲基-2-头孢烯-2-羧酸的制备方法。该方法分为两步(l)溶媒 化合物A和三氟化硼在一定温度下反应得到化合物B; (2)在溶媒作溶剂的情况 下，加入化合物B、化合物5-巯基-l， 3， 4-噻二唑和7-ACA在一定温度下反应 得到7-氨基-3-(1， 3， 4-噻二唑-5-基)硫甲基-2-头孢烯-2-羧酸，该方法所得产品 纯度较高。但此法需要两步才能合成目的产物，中间还需对化合物B进行纯化， 增加了生产时间和成本，此外该方法还需要加入溶媒化合物，也增加了生产成 本。现有技术中合成头孢替唑的方法，同样也存在反应收率低下、产物色泽和 纯度差以及工业成本的缺陷。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种收率高、纯度好并适用于工业化生产的头孢替 唑及其中间体的制备方法。为实现上述专利技术目的，本专利技术技术方案如下本专利技术提供一种制备7-氨基-3-(1， 3， 4-噻二唑-5-基)硫甲基-2-头孢烯-2-羧 酸(IV)或其药用盐或酯的方法，由7-氨基-3-乙酰氧基甲基-2-头孢烯-2-羧酸(7-ACA) (n)或其药用盐或酯与5-巯基-1， 3， 4-噻二唑(III)反应制得，其特征在于 所述反应在硼酸环境中进行。<formula>formula see original document page 5</formula>本专利技术另一目的是提供一种制备头孢替唑(I)或其药用盐或酯的方法，其特征在于按照权利要求1所述方法制备7-氨基-3-(1， 3， 4-噻二唑-5-基)硫甲基-2-头孢烯-2-羧酸(IV)或其药用盐或酯，再由7-氨基-3-(1， 3， 4-噻二唑-5-萄硫 甲基-2-头孢烯-2-羧酸(IV)或其药用盐或酯与lH-四氮唑-l-乙酰氯(V)反应而制 得头孢替唑(I)或其药用盐或酯。<formula>formula see original document page 5</formula>本专利技术上述所述的方法，其中头孢替唑(I)或其药用盐或酯可以是分步制备 得到，即所制得的7-氨基-3-(1， 3， 4-噻二唑-5-萄硫甲基-2-头孢烯-2-羧斷IV) 或其药用盐或酯中间体经分离后再与lH-四氮唑-1-乙酰氯(V)反应制得头孢替唑 (I)或其药用盐或酯。作为优选实施方式的，本专利技术上述所述的方法，其中头孢替唑(I)或其药 用盐或酯是一锅法制备得到，即所制得的7-氨基-3-(1， 3， 4-噻二唑-5-基)硫甲 基-2-头孢烯-2-羧酸(IV)或其药用盐或酯中间体不经分离直接与lH-四氮唑-l-乙 酰氯(V)反应制得头孢替唑(I)或其药用盐或酯。本专利技术上述所述的方法，其中反应是在溶剂中进行的。溶剂没有特别的限 制，例如可以是水或者与水混溶的溶剂，优选溶剂为水。作为优选方案，本专利技术上述所述的方法，其中反应是在硼酸水溶液中进行的。本专利技术上述所述方法，反应温度没有特别限制。作为优选方案，所述的方 法反应是在0-80'C温度下进行的。本专利技术上述所述的方法，根据需要，反应过程中使用了酸性或碱性的pH 调节剂，例如氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、盐酸、硫酸、醋酸等作为pH调 节剂。本专利技术上述所述的方法，其中所述的药用盐为无机盐，例如钠盐、钾盐、 镁盐、钙盐等。其中，优选所述的药用盐为头孢替唑钠盐。本专利技术所述的方法，其中所述的酯为低级烷基酯，例如为碳原子l一6烷基醇与所述羧酸形成的羧酸酯，优选为甲酯、乙酯、丙酯或丁酯等。本专利技术头孢替唑及其中间体的合成方法中，本专利技术意外的发现，将7-ACA(n) 与5-巯基-l， 3， 4-噻二唑(in)在硼酸环境中反应，实验证明取得了意想不到的 效果，生成中间体7-氨基-3-(1， 3， 4-噻二唑-5-基)硫甲基-2-头孢烯-2-羧酸，不 仅反应收率高(达90%)，更意想不到是所得到的中间体色泽为浅黄色，产物 未经纯化的纯度在90X(HPLC)以上。同现有方法相比，收率及纯度均有明显提 高。而且，由于合成中间体7-氨基-3-(1， 3， 4-噻二唑-5-基)硫甲基-2-头孢烯-2-羧酸的反应体系，与头孢替唑制备的反应环境非常类似，因此适合用一锅法制备头孢替唑，将化合物(n)与化合物(ni)在硼酸环境下反应，所得中间体7-氨基-3-(1， 3, 4-噻二唑-5-基)硫甲基-2-头孢烯-2-羧酸不经分离纯化，仍然在同样的6反应体系中直接与m-四氮唑-i-乙酰氯(v)反应，经实验证明同样得到头孢替唑(I)，且总收率高达45%以上，纯度为95%以上。同现有技术所公开的头孢替 唑生产方法相比，效果是意想不到的。因此，本专利技术所述方法生产头孢替唑及 其中间体，不仅反应时间短、反应条件温和、成本低，适于工业化生产，并且 用本专利技术所述方法生产出的头孢替唑及其中间体收率高、纯度好。具体实施例方式以下通过实施例来说明本专利技术，但不构成对本专利技术权利要求保护范围的限制。实施例1将7-ACA 5g (16 mmol)溶于120ml水，滴加3ml三乙胺溶解，制成7-ACA 的三乙胺溶液备用。将5-巯基-l， 3， 4-噻二唑(4.5克,38mmol)投入300ml反应 瓶中，加入硼酸4g，水300ml，搅拌使其溶解，加热至65 70'C，搅拌下滴加 7-ACA的三乙胺溶液，滴完继续搅拌约25分钟，降温至40 — 50'C，后降温至 0 5°C，搅拌0.5h,过滤，干燥收得固体5g。经标准品TLC检测为7-氨基-3-(1， 3， 4-噻二唑-5-基)硫甲基-2-头孢烯-2-羧酸。将5g的7-氨基-3-(1， 3， 4-噻二唑-5-基)硫甲基-2-头孢烯-2-羧酸投入反应 瓶，加水350ml，丙酮300ml，搅拌，再用三乙胺调pH至7.0~7.5之间，降温 至0-5°C，缓慢滴加lH-四氮唑-l-乙酰氯(6.5克)与丙酮(100ml)的混合溶液，用 饱和碳酸钠溶液维持pH在5.6 7.0之间，滴毕反应0.5小时，浓縮丙酮，水相 用3mol/L盐酸调pH小于2.5，得到类白色固体，经已知品薄层色本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备７－氨基－３－（１，３，４－噻二唑－５－基）硫甲基－２－头孢烯－２－羧酸（Ⅳ）或其药用盐或酯的方法，由７－氨基－３－乙酰氧基甲基－２－头孢烯－２－羧酸（７－ＡＣＡ）（Ⅱ）或其药用盐或酯与５－巯基－１，３，４－噻二唑（Ⅲ）反应制得，其特征在于：所述反应在硼酸环境中进行。　＊＊＊。

【技术特征摘要】
1、一种制备7-氨基-3-(1，3，4-噻二唑-5-基)硫甲基-2-头孢烯-2-羧酸(IV)或其药用盐或酯的方法，由7-氨基-3-乙酰氧基甲基-2-头孢烯-2-羧酸(7-ACA)(II)或其药用盐或酯与5-巯基-1，3，4-噻二唑(III)反应制得，其特征在于所述反应在硼酸环境中进行。2、 一种制备头孢替唑(I)或其药用盐或酯的方法，其特征在于按照权利要求l所述方法制备7-氨基-3-(1， 3， 4-噻二唑-5-基)硫甲基-2-头孢烯-2-羧酸(IV)或其药用盐 或酯，再由7-氨基-3-(1， 3， 4-噻二唑-5-基)硫甲基-2-头孢烯-2-羧酸(IV)或其药用 盐或酯与lH-四氮唑-l-乙酰氯(V)反应而制得头孢替唑(I)或其药用盐或酯。<formula>formula see original document page 2</formula>3、 根据权利要求2所述的方法，其特征在于头孢替唑(I)或其药用盐或酯是分步制 备得到，所制得的7-氨基-3-(1， 3， 4-噻二唑-5-萄硫甲基-2-头孢烯-2-羧斷IV)或其 药用盐或酯...

【专利技术属性】
技术研发人员：申静，李泳，张典鹏，
申请(专利权)人：北京申科联华科技有限公司，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]