含有芹菜素作为软骨再生剂用于治疗骨关节炎的组合物制造技术

本发明专利技术公开了芹菜素作为软骨再生剂的新用途，所述芹菜素具有降低升高含量的软骨破坏标志物，改进滑液细胞状况，并使软骨再生的作用，其中所述软骨破坏标志物包括总的滑液体积和滑液内的蛋白多糖，总的蛋白质和前列腺素作用。此外，本发明专利技术公开了用于骨关节炎的治疗剂，其包括芹菜素作为再生关节软骨的试剂，和使用该治疗剂治疗骨关节炎的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含有芹菜素作为软骨再生剂用于治疗骨关节炎的组合物
本专利技术涉及芹菜素(apigenin)作为软骨再生剂的新用途，所述芹菜素具有降低升高含量的软骨破坏标志物(marker)，改进滑液细胞状况，并使软骨再生的作用，其中所述软骨破坏标志物包括总的滑液体积和滑液内的蛋白多糖，总的蛋白质和前列腺素，。此外，本专利技术涉及用于骨关节炎的治疗剂，其包括芹菜素作为再生关节软骨的制剂，和使用该治疗剂治疗骨关节炎的方法。
技术介绍
关节炎是一种常见病，它可影响任何年龄段的任何人，且随着年龄增加其发病率增加。在韩国，占总人口约20％的人患有关节炎。有多于100种的不同类型的关节炎，并且骨关节炎是所有关节炎疾病中最常见的一类。骨关节炎牵涉在关节内软骨的退化。覆盖关节内骨头的软骨随着时间的流逝开始破损并可完全磨损掉，并且骨头相互摩擦，从而引起疼痛。由于关节内的疼痛，因此周围肌肉较少使用，和因此肌肉强度受到削弱。在过去被称为变性关节炎的骨关节炎是一种经常出现的关节疾病，这种疾病在关节的异常或损坏之后或者在没有关节损坏的情况下发生。骨关节炎的流行在男女中是类似的。然而，在女性中，较多数量的人关节会受到影响，而男性的髋关节病发病频率较高。骨关节炎的风险因素包括年龄、肥胖、髋部的先天性发育不良、创伤、关节炎病史、特殊工种和遗传。骨关节炎本身不会大大地影响人们的寿命，但持续长时间段的慢性骨关节炎引起疼痛和关节变形，并因此降低生活质量。特别地，在膝盖内的骨关节炎被认为是慢性残疾的主要原因。最近，许多研究成功地开发了各种药物和治疗方法，这些能减轻因骨关节炎导致的疼痛和关节变形。在骨关节炎中，关节内的软骨受到损坏并被磨损掉。这使得在软骨下的骨头相互摩擦。随着时间流逝，骨头受到损坏，且还可能变形，从而引起疼痛和其它数种症状。在骨关节炎的病因学和病理学方面，两个因素可能是重要的：一个是在关节上施加额外应力并因此损坏关节内组织的过大重量，其中关节中软骨或骨头的状况正常；和另一个是在正常负载下关节内软骨或骨头虚弱。此外，骨关节炎在约50％超过60岁的人群中和在约70％超过65岁的老年人中出现。因此，最重要的风险因素可能是年龄。骨关节炎主要在膝盖、髋部、脊柱和手指内的关节中发病。主要症状包括疼痛和关-->节变形，和被感染的关节出现水肿、潮热和关节的异常增大。最近，已开发了各种药物和治疗方法并用于治疗骨关节炎。治疗的主要目的是减轻疼痛，维持关节的功能并防止因关节的功能性病变导致残疾。由于骨关节炎在早期仅仅表现出疼痛，因此治疗方法集中在通过施用简单的止痛药来减轻疼痛。当骨关节炎随着长期疼痛发展时，使用具有强消炎作用的消炎剂。然而，一旦长期施用，这些消炎剂负面影响胃、肝脏和肾脏并且还抑制软骨细胞再生的能力。由于这些副作用，应当谨慎使用消炎剂。具体地，使用如氢化可的松和倍他米松的皮质甾类消炎物质治疗骨关节炎，它们起到抑制前列腺素合成的作用。然而，一旦口服施用，这些类固醇激素可具有暂时的治疗作用，但由于它们严重的副作用，应当谨慎使用，并且基本上不通过口服施用而是通过关节内注射给药。治疗关节炎的最常用的方法是给药。迄今为止，已开发了具有止痛和消炎作用的许多药物，包括例如双氯酚酸钠、阿司匹林和布洛芬的非类固醇类消炎药(NSAIDs)。然而，常用于治疗关节炎的NSAIDs，通过同时抑制环氧合酶1(COX-1)和环氧合酶2(COX-2)而有损坏胃肠道，特别是胃的副作用，其中环氧合酶1(COX-1)起到保护胃壁的作用，环氧合酶2(COX-2)引起疼痛和炎症。另外，当用于长期给药时，NSAIDs引起在胃或肠内酸痛或溃疡，最终导致穿孔。所形成的溃疡可阻止胃的排空，从而引起呕吐和体重损失，以及胃和十二指肠出血。除了NSAIDs以外，还开发了不同类的治疗剂治疗关节炎，例如不能抑制COX-1的COX-2抑制剂，其具有优良的止痛作用并且相对于引起形成溃疡和出血具有温和的副作用。另一方面，骨关节炎是一种因年龄引起的最常见的现象，在过去它的治疗仅仅集中在减轻疼痛和炎症上，没有根本的治疗方法。最近，基于减少软骨细胞破坏的与延迟或抑制关节炎发展有关的研究具有良好的结果。例如，美国专利No.6,610,750公开了一种通过使用大黄酸及其酯衍生物，双醋瑞因，延迟关节软骨的破坏进展，从而治疗骨关节炎的方法。美国专利No.5,591,740公开了通过使用从多孔海绵(marine sponge Hymeniacidon)中分离的debromohymenialdisine，减慢关节恶化和软骨退化，从而治疗骨关节炎的方法。另外，基于蛋白质酪氨酸激酶抑制剂，例如金雀异黄素(genistein)、核比霉素A(herbimycin A)、4，5-二苯胺基邻苯二甲酰亚胺、酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostin)AG82和酪氨酸磷酸化抑制剂AG556，可减慢白介素-1-诱导的软骨退化的发现，美国专利-->No.6,552,066公开了使用蛋白质酪氨酸激酶抑制剂治疗骨关节炎的方法。此外，对应于日本专利公开No.07-025761)的美国专利No.5,650,433公开了一种软骨保护剂，其含有类黄酮化合物，其糖苷或其立体异构体，对作为软骨基质的主要组分的蛋白多糖的消耗具有抑制作用，和通过施用软骨保护剂，减少软骨的破坏，从而治疗关节病的方法。然而，前述专利中公开的方法和使用迄今为止已知的药物治疗骨关节炎的其它方法都是延迟或抑制软骨破坏的进展，但都不包括具有软骨再生作用，并因此能恢复受损软骨的治疗剂。最近，为了避免与采用具有副作用的药物治疗骨关节炎从而保护软骨相关的难点，尝试不使用药物的方法。例如，尝试使用间充质干细胞使软骨组织再生(EP早期公开No.0989855A1和美国专利申请早期公开No.20020110544A1)。迄今为止，在骨关节炎的治疗中，仅仅使用提供消炎和止痛作用或者延迟或抑制软骨破坏的治疗方法以减慢骨关节炎的临床进展。因此，需要开发一种新型方法治疗因软骨退化引起的骨关节炎，所述方法能使软骨组织再生或者改进软骨组织的状况。这一需求受到下述事实的影响：软骨组织由约95％水和胞外软骨基质和仅仅5％的软骨细胞组成，并且软骨细胞在体内具有最长的细胞周期，因此非常难以增殖(骨关节炎和神经原性关节病，第487和492页，Merck Manual，英文第17版/韩国第1版，2003)。因此，可通过寻找能促进软骨再生且在体内试验中没有副作用的物质，使用增殖诱导剂使从骨关节炎患者中分离的软骨细胞增殖，并将增殖的软骨细胞植入到患者体内，从而实现医学领域的重大进展。本专利技术人发现自然存在的类黄酮化合物，芹菜素，具有作为促进软骨细胞增殖并因此使软骨组织再生的新用途，以及具有延迟软骨细胞破坏的已知作用，从而导致完成本专利技术。专利技术公开第一方面，本专利技术提供使软骨再生的组合物，它包括芹菜素和药学上可接受的载体，其中芹菜素的用量有效地促进软骨细胞增殖且没有细胞毒性。在所述的第一方面，根据本专利技术使软骨再生的组合物包括芹菜素，其含量使患者的关节软骨和滑液内达到0.1μM-100μM的浓度。在这一剂量范围内，芹菜素具有降低骨关节炎的指示剂或标志物的生化作用：升高的关节滑液体积和在滑液内升高含量的蛋白多糖，总蛋白质和前列腺素，且通过本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种使软骨再生的组合物，它包括芹菜素和药学上可接受的载体，其中所述的芹菜素的有效用量使关节软骨和滑液内的芹菜素形成１μＭ－８０μＭ的浓度。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】KR 2003-10-15 10-2003-00717771.一种使软骨再生的组合物，它包括芹菜素和药学上可接受的载体，其中所述的芹菜素的有效用量使关节软骨和滑液内的芹菜素形成1μM-80μM的浓度。2.如权利要求1所述的使软骨再生的组合物，其中所述组合物具有降低关节滑液体积，和在滑液内的蛋白多糖，总蛋白质和前列腺素水平，并改善滑液细胞的状况。3.使软骨再生的用于骨关节炎的治疗剂，其包括如权利要求1所述的使软骨再生的组合物和药学上可接受的赋形剂。4.如权利要求3所述的用于骨关节炎的治疗剂，其中该治疗剂为溶液、胶囊、颗粒、片剂或丸剂的口...

【专利技术属性】
技术研发人员：朴昌信，姜柱惠，金京美，
申请(专利权)人：凯姆斯有限公司，黄成渊，黄成完，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]