具有促进干细胞增殖作用的小分子化合物及其用途制造技术

本发明专利技术提供了具有促进干细胞增殖作用的小分子化合物及其用途。本发明专利技术化合物对干细胞增殖机理的研究具有重要意义。本发明专利技术还涉及该化合物及其相关化合物在制备干细胞增殖促进剂以及用于制备促进干细胞增殖的药物中的用途。本发明专利技术还涉及该化合物在用于制备治疗由于细胞损伤引起的各种疾病的药物中的用途。所述细胞损伤引起的各种疾病包括与神经系统细胞退行性或损伤性有关的疾病、血液系统疾病、心血管系统细胞丢失性或损伤性疾病以及皮肤烧伤等。

Small molecular compound with promoting proliferation of stem cells and uses thereof

The present invention provides small molecule compounds having a role in promoting proliferation of stem cells and uses thereof. The compounds of the present invention have important significance for the study of the proliferation mechanism of stem cells. The invention also relates to the use of the compound and related compounds in the preparation of stem cell proliferation promoters and in the preparation of a medicament for promoting the proliferation of stem cells. The present invention also relates to the use of the compound in the preparation of a medicament for the treatment of various diseases caused by cell injury. The various diseases caused by cell damage include diseases associated with neurodegeneration or damage of the nervous system, diseases of the blood system, cardiovascular system, loss or damage of the cells, and skin burns.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及具有促进干细胞增殖作用的小分子化合物，还涉及该 小分子化合物在制备干细胞增殖促进剂及用于制备促进干细胞增殖的 药物中的用途。本专利技术还涉及该小分子化合物在制备治疗细胞丢失或 损伤性疾病的药物中的用途。属于医药领域。
技术介绍
干细胞是一种具有自我更新能力和多向分化潜能的原始细胞，在 特定条件下，还可以增殖并定向分化成不同的功能细胞。因此干细胞 的研究对生命体各个组织器官的更新及损伤修复，起着非常重要的作 用，成为许多无法治愈的疾病，特别是细胞及组织缺失或损伤性疾病的 唯一希望。干细胞包括胚胎干细胞和成体干细胞。胚胎干细胞由于伦理问题，使其应用受到极大的限制；而成体干细胞由于可以分化为功 能细胞和组织，为干细胞的广泛应用提供了基础；为研究哺乳动物早 期发育提供了很好的体外模型；为许多疾病的细胞替代疗法提供了新 的细胞来源；也标志着现代生物学的发展和新药物的研发进入了新的 时代。因此，成体干细胞成为研究的重点。但正常成年哺乳动物的干 细胞数量极少且处于静息状态，且分化发育受多种内在机制和微环境 因素的影响，使其自行分化难以形成单一独特的细胞类型；在体外则 很难长期、大量培养，特别是无血清扩增培养，无法应用于实际治疗。 目前为止，只有少量的成体组织千细胞，可在体外实现无血清扩增培 养，但需要加入不同的生长因子、信号分子等进行遗传调控。显然， 自体及体外定向诱导干细胞的增殖和分化，以产生特定类型的同源细 胞群体需要更有效、选择性更强的细胞培养和诱导技术。许多疾病的根源都可追溯为功能性细胞的丢失或损伤所致，而细 胞替代疗法是治疗这些疾病的有效方法，有时甚至是唯一的方法。细200810101228.4说明书第2/19页胞替代疗法分为细胞移植和通过药物调节自体干细胞增殖与定向分 化。干细胞药物就是指可以通过调节生物体内干细胞的增殖与分化， 来防治由于细胞缺失或损伤而引起的疾病的一类治疗和预防药物。近 年来发现生长因子和小分子化合物均可调节生物体内干细胞的增殖 与分化；运用干细胞药物来调节自身干细胞的增殖与定向分化潜能， 以重建受损的功能细胞，恢复其生物学功能，既解决了成体干细胞的 来源困难和胚胎干细胞的伦理困惑问题；也避免了细胞移植的免疫排 斥和手术后遗症问题。为细胞丢失或损伤性疾病的防治提供崭新的视 点和思路。例如，中枢神经系统疾病——神经系统退行性或损伤性疾病包 括帕金森氏病(PD)、阿尔采末病(AD)、亨廷顿病(HD)、药物滥用、抑 郁症以及脑卒中等，均是由于神经细胞的缺失和损坏而引发的疾病。 设法挽救已受损的神经细胞，并同时刺激该神经细胞的再生是理想的 治疗策略。目前已有人通过使用神经千细胞移植来尝试修补受损的细 胞，但是临床上存在移植用神经干细胞、功能性细胞无法获得的限制， 以及细胞移植的免疫排斥和手术后遗症等问题，使人们不得不关注于 通过刺激自体神经干细胞增殖与分化，以提供神经细胞进行自我更 新的可能，进而推动神经干细胞药物的专利技术。虽然生长因子或生物活性蛋白可以最为干细胞药物应用，但由于 生长因子或生物活性蛋白作为体内的大分子活性物质，不仅介入纵横 交错的生理过程，在体内呈现极其复杂的多重调控功能，而且是异源 性多肽或蛋白，可以引发免疫反应，价格也很昂贵，很难具有临床治 疗和药用价值。小分子化合物则一直是临床疾病治疗药物的主体，而 小分子化合物作为干细胞调节药物的潜力也越来越受到人们的重视。小分子化合物包括合成小分子化合物和天然小分子化合物(主要 是指植物提取化合物以及中药的有效成分单体)，相比之下用小分子 化合物药物具有以下特点及优势a.小分子化合物调节不仅易于给药又易于在生理功能恢复后撤 出，对病理和生理过程的调节主动方便。b. 外源性的小分子化合物通常调节作用单一，不像内源性的大分 子活性物质一样，介入体内复杂的多重调控系统，而且易引发免疫反 应。因而有助于维持正常的机体生理功能。c. 小分子化合物易于人工合成及工业化生产，比内源性的生物活 性大分子有更好的药用价值及临床药物治疗价值。d. 特别是天然小分子化合物由于经过了生物(植物体)代谢过程， 其生物适应性特别是毒性更优于合成的小分子化合物。e. 小分子化合物由于分子量小，易于通过血脑屏障。 因此寻找特异性调节成体干细胞增殖与分化的小分子化合物不仅是成体干细胞体外增殖与分化的生物学研究热点，还是创新药物一一 干细胞药物的研究热点。本专利技术的目的是提供具有促进干细胞增殖作用的小分子化合物。 该小分子化合物可以作为干细胞增殖促进剂以及用于制备促进干细胞 增殖的药物，为科研、临床及药用提供更多的选择。运用干细胞药物 来调节自身干细胞的增殖与定向分化潜能，以重建受损的功能细胞， 恢复其生物学功能，既解决了成体干细胞的来源困难和胚胎干细胞的 伦理困惑问题，也避免了细胞移植的免疫排斥和手术后遗症问题，为 细胞丟失或损伤性疾病的防治提供崭新的视点和思路。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供具有促进干细胞增殖作用的小分子化合物。 本专利技术提供的小分子化合物可以作为干细胞增殖促进剂以及用于制备 促进干细胞增殖的药物，可以应用于临床，为移植提供大量干细胞。 本专利技术提供的小分子化合物能够促进干细胞增殖以及功能细胞的修 复，而且能够用于干细胞增殖机理的研究。化合物及其制备方法
本专利技术提供通式[I]所示化合物或其药学上可接受的盐、异构体、 水合物<formula>formula see original document page 7</formula>X [I]式中，R!是氢原子、低级烷基、或芳基；R2是氨基、低级烷基或 芳基；X是杂原子，如氧原子、或硫原子；Y是杂原子，如氧原子、或 硫原子。在本专利技术中，低级烷基是指Cl-C6烷基(具有1-6个碳原子的烷 基)，包括C1-C4烷基，例如甲基、乙基、丙基、或丁基。芳基包括 但不限于苯基或萘基。杂原子一般是指0、 S、或N原子，优选氧原子 或》克原子。以下作为上述通式的优选例子在一个优选实施方案中，通式[I]所示小分子化合物为Ia(R:是 氢原子，肊是氨基，X是硫原子，Y是硫原子)，结构式如下<formula>formula see original document page 7</formula>在一个优选实施方案中，通式[I]所示小分子化合物为Ib(Id是 甲基，R2是氨基，X是硫原子，Y是硫原子)，结构式如下<formula>formula see original document page 7</formula>在一个优选实施方案中，通式[I]所示小分子化合物为Ic(IU是 甲基，R2是甲基，X是硫原子，Y是硫原子)，结构式如下<formula>formula see original document page 7</formula>在一个优选实施方案中，通式[I]所示小分子化合物为I d (R,是 氢原子，R2是氨基，X是氧原子，Y是硫原子)，结构式如下<formula>formula see original document page 7</formula>在一个优本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式［Ⅰ］所示化合物或其药学上可接受的盐、异构体、或水合物：　＊＊＊　［Ⅰ］　式中，Ｒ↓［１］是氢原子、低级烷基（优选Ｃ１－Ｃ４烷基，如甲基、乙基）、或芳基；Ｒ↓［２］是氢原子、低级烷基（优选Ｃ１－Ｃ４烷基，如甲基、乙基）或芳 基；Ｘ是杂原子，如氧原子或硫原子；Ｙ是杂原子，如氧原子或硫原子。

【技术特征摘要】
1. 通式[I]所示化合物或其药学上可接受的盐、异构体、或水合物式中，R1是氢原子、低级烷基(优选C1-C4烷基，如甲基、乙基)、或芳基；R2是氢原子、低级烷基(优选C1-C4烷基，如甲基、乙基)或芳基；X是杂原子，如氧原子或硫原子；Y是杂原子，如氧原子或硫原子。2.如权利要求1所述的化合物，其中通式[I]的化合物是下迷化合物(1) - (5)中的任一个:<formula>formula see original document page 2</formula>3.合成权利要求l或2的化合物的方法，其按照说明书中合成路线 进行。4..权利要求1或2所述的化合物在制备具有促进干细胞增殖作用 的药物、或者干细胞增殖促进剂、或者干细胞药物中的用途。5.权利要求4所述的用途，其中，所迷干细胞选自成体干细胞和胚 胎干细胞，其中成体干细胞可包括神经干细胞、间充质干细胞、造血干细胞等。6. 促进干细胞增殖的方法，包括将权利要求1或2的化合物与干 细胞接触，例如，该方法包括在培...

【专利技术属性】
技术研发人员：韩梅，冯彦，孙媛媛，
申请(专利权)人：北京师范大学，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]