治疗与免疫抑制B细胞相关联的癌症的方法技术

本文描述了一种治疗个体中与CD19阳性、CD38阳性、CD20阴性免疫抑制B细胞相关联的癌症或肿瘤的方法，所述方法包括向个体施用结合CD19和CD38的双特异性抗体，从而治疗与CD19阳性、CD38阳性、CD20阴性免疫抑制B细胞相关联的癌症或肿瘤。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】

技术介绍

1、抗体治疗剂已成功用于治疗多种疾病；然而，它们的应用在诸如癌症的复杂疾病中的临床功效方面可能是有限的。工程化基于抗体的治疗剂以改变靶标结合亲和力和价态，提供了实现功效增加并改善治疗结果的潜在途径。因此，双特异性或多价抗体提供了解决与复杂疾病的多因素性质相关的挑战的潜在方法。通过结合两种不同的抗原分子或同一抗原的不同表位，双特异性抗体提供了更大的功能性，并且作为治疗多种疾病的靶向剂提供了各种各样的应用。

技术实现思路

1、癌症生物学与免疫系统之间的动态关系是与临床结果相关联的因素。免疫应答在癌症发展期间调控肿瘤微环境中发挥着重要作用。因此，免疫细胞(诸如t细胞和b细胞)充当癌症进展或转移的调节剂和效应子。值得注意的是，免疫抑制细胞在抗肿瘤免疫应答中发挥重要作用，其中免疫抑制通常与肿瘤生长和侵袭相关联，并且与负面结果相关。尽管已知b细胞积极调节免疫应答，但是免疫抑制b细胞群起到抑制抗肿瘤免疫应答的作用，因此促进肿瘤生长。

2、本文描述了治疗与免疫抑制b细胞相关联的某些癌症的方法。根据所述本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种治疗个体中与CD19阳性、CD38高免疫抑制B细胞相关联的癌症或肿瘤的方法，所述方法包括向所述个体施用结合CD19和CD38的双特异性抗体，从而治疗与CD19阳性、CD38高免疫抑制B细胞相关联的癌症或肿瘤。

2.如权利要求1所述的方法，其中所述双特异性抗体包含有包含相对于野生型Fc区的一个或多个突变的变体Fc区，其中与所述野生型Fc区相比，所述变体Fc区表现出改变的效应子功能。

3.如权利要求2所述的方法，其中所述减少的效应子功能选自：减少的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)、减少的补体介导的细胞毒性(CDC)、减少的对C1q的亲和力及其任何组合。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

1.一种治疗个体中与cd19阳性、cd38高免疫抑制b细胞相关联的癌症或肿瘤的方法，所述方法包括向所述个体施用结合cd19和cd38的双特异性抗体，从而治疗与cd19阳性、cd38高免疫抑制b细胞相关联的癌症或肿瘤。

2.如权利要求1所述的方法，其中所述双特异性抗体包含有包含相对于野生型fc区的一个或多个突变的变体fc区，其中与所述野生型fc区相比，所述变体fc区表现出改变的效应子功能。

3.如权利要求2所述的方法，其中所述减少的效应子功能选自：减少的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(adcc)、减少的补体介导的细胞毒性(cdc)、减少的对c1q的亲和力及其任何组合。

4.如权利要求2或3中任一项所述的方法，其中所述变体fc区包含igg1 fc区，并且其中所述一个或多个突变包含根据eu编号的以下突变：(a)297a、297q、297g或297d；(b)279f、279k或279l；(c)228p；(d)235a、235e、235g、235q、235r或235s；(e)237a、237e、237k、237n或237r；(f)234a、234v或234f；(g)233p；(h)328a；(i)327q或327t；(j)329a、329g、329y或329r；(k)331s；(l)236f或236r；(m)238a、238e、238g、238h、238i、238v、238w或238y；(n)248a；(o)254d、254e、254g、254h、254i、254n、254p、254q、254t或254v；(p)255n；(q)256h、256k、256r或256v；(r)264s；(s)265h、265k、265s、265y或265a；(t)267g、267h、267i或267k；(u)268k；(v)269n或269q；(w)270a、270g、270m或270n；(x)271t；(y)272n；(z)292e、292f、292g或292i；(aa)293s；(bb)301w；(cc)304e；(dd)311e、311g或311s；(ee)316f；(ff)328v；(gg)330r；(hh)339e或339l；(ii)343i或343v；(jj)373a、373g或373s；(kk)376e、376w或376y；(ll)380d；(mm)382d或382p；(nn)385p；(oo)424h、424m或424v；(pp)434i；(qq)438g；(rr)439e、439h或439q；(ss)440a、440d、440e、440f、440m、440t或440v；(tt)k322a；(uu)l235e；(vv)l234a和l235a；(ww)l234a、l235a和g237a；(xx)l234a、l235a和p329g；(yy)l234f、l235e和p331s；(zz)l234a、l235e和g237a；(aaa)l234a、l235e、g237a和p331s；(bbb)l234a、l235a、g237a、p238s、h268a、a330s和p331s；(ccc)l234a、l235a和p329a；(ddd)g236r和l328r；(eee)g237a；(fff)f241a；(ggg)v264a；(hhh)d265a；(iii)d265a和n297a；(jjj)d265a和n297g；(kkk)d270a；(lll)a330l；(mmm)p331a或p331s；或(nnn)e233p；(ooo)l234a、l235e、g237a、a330s和p331s；或(ppp)(a)-(uu)的任何组合。

5.如权利要求2或3中任一项所述的方法，其中所述变体fc区选自表1。

6.如权利要求2至5中任一项所述的方法，其中相对于野生型fc区的所述一个或多个突变包含在根据eu编号的l234、l235、g237、a330或p331处的一个或多个取代。

7.如权利要求2至5中任一项所述的方法，其中相对于野生型fc区的所述一个或多个突变包含根据eu编号的l234a、l235e、g237a、a330s或p331s。

8.如权利要求2至5中任一项所述的方法，其中相对于野生型fc区的所述一个或多个突变包含根据eu编号的k322a。

9.如权利要求2至5中任一项所述的方法，其中相对于野生型fc区的所述一个或多个突变由根据eu编号的k322a组成。

10.如权利要求2至5中任一项所述的方法，其中相对于野生型fc区的所述一个或多个突变包含根据eu编号的s329d和i332e或由其组成。

11.如权利要求2至5中任一项所述的方法，其中相对于野生型fc区的所述一个或多个突变包含根据eu编号的l234a、l235e、g237a、a330s和p331s或由其组成。

12.如权利要求2至5中任一项所述的方法，其中相对于野生型fc区的所述一个或多个突变包含根据eu编号的l234a、l235a和p329g或由其组成。

13.如权利要求2至5中任一项所述的方法，其中相对于野生型fc区的所述一个或多个突变选自：

14.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中结合cd19和cd38的所述双特异性抗体包含cd38抗原结合组分，所述cd38抗原结合组分包含：

15.如权利要求14所述的方法，其中所述cd38抗原结合组分包含有包含seq id no:151至155所示的氨基酸序列的hcdr2氨基酸序列。

16.如权利要求14所述的方法，其中所述cd38抗原结合组分包含有包含seq id no:154所示的氨基酸序列的hcdr2氨基酸序列。

17.如权利要求1至16中任一项所述的方法，其中结合cd19和cd38的所述双特异性抗体包含cd38抗原结合组分，所述cd38抗原结合组分包含有包含seq id no:81至85所示的氨基酸序列中任一个的hcdr2氨基酸序列。

18.如权利要求1至17所述的方法，其中结合cd19和cd38的所述双特异性抗体包含有包含与seq id no:3或5具有至少约90％的同一性的氨基酸序列的抗cd38免疫球蛋白重链可变区；并且所述抗cd38免疫球蛋白轻链可变区包含与seq id no:4具有至少约90％的同一性的氨基酸序列。

19.如权利要求18所述的方法，其中结合cd19和cd38的所述双特异性抗体包含有包含与seq id no:3或5相同的氨基酸序列的抗cd38免疫球蛋白重链可变区；并且所述抗cd38免疫球蛋白轻链可变区包含与seq id no:4相同的氨基酸序列。

20.如权利要求1至19中任一项所述的方法，其中结合cd19和cd38的所述双特异性抗体包含有包含与seq id no:1、6或7具有至少约90％的同一性的氨基酸序列的抗cd19免疫球蛋白重链可变区；并且所述抗cd19免疫球蛋白轻链可变区包含与seq id no:2具有至少约90％的同一性的氨基酸序列。

21.如权利要求20所述的方法，其中结合cd19和cd38的所述双特异性抗体包含有包含与seq id no:1、6或7相同的氨基酸序列的抗cd19免疫球蛋白重链可变区；并且所述抗cd19免疫球蛋白轻链可变区包含与seq id no:2相同的氨基酸序列。

22.如权利要求1至21中任一项所述的方法，其中结合cd19和cd38的所述双特异性抗体包含有还包含免疫球蛋白重链恒定区的抗cd38免疫球蛋白重链可变区，其中所述抗cd38免疫球蛋白重链恒定区包含一个或多个氨基酸取代，所述一个或多个氨基酸取代不利于所述抗cd38免疫球蛋白重链恒定区的同二聚化但是促进所述抗cd38免疫球蛋白重链恒定区与非抗cd38免疫球蛋白重链恒定区的异二聚化。

23.如权利要求22所述的方法，其中结合cd19和cd38的所述双特异性抗体包含有包含t366w取代(eu编号)或t366s/l368a/y407v取代(eu编号)的抗cd38免疫球蛋白重链恒定区，使得与所述抗cd38免疫球蛋白重链的同二聚化相比，所述抗cd38免疫球蛋白重链恒定区与所述非抗cd38免疫球蛋白重链恒定区的所述异二聚化是有利的。

24.如权利要求1至23中任一项所述的方法，其中所述双特异性抗体包含有还包含免疫球蛋白重链恒定区的抗cd19免疫球蛋白重链可变区，其中所述抗cd19免疫球蛋白重链恒定区包含一个或多个氨基酸取代，所述一个或多个氨基酸取代不利于所述抗cd19免疫球蛋白重链恒定区的同二聚化但是促进第二重链恒定区与非抗cd19免疫球蛋白重链恒定区的异二聚化。

25.如权利要求24所述的方法，其中所述抗cd19免疫球蛋白重链恒定区包含t366w取代(eu编号)或t366s/l368a/y407v取代(eu编号)，使得与所述抗cd19免疫球蛋白重链的同二聚化相比，所述抗cd19免疫球蛋白重链恒定区与所述非抗cd19免疫球蛋白重链恒定区的所述异二聚化是有利的。

26.如权利要求1至25中任一项所述的方法，其中所述抗cd38免疫球蛋白轻链可变区还包含免疫球蛋白轻链恒定区。

27.如权利要求1至25中任一项所述的方法，其中结合cd19和cd38的所述双特异性抗体包含有包含seq id no:301或304所示的重链免疫球蛋白序列和seq id no:213所示的轻链免疫球蛋白序列的cd19抗原结合组分，并且所述cd38结合组分包含seq id no:302、303、305-310所示的重链免疫球蛋白序列和seq id no:213所示的轻链免疫球蛋白序列。

28.如权利要求1至26中任一项所述的方法，其中结合cd19和cd38的所述双特异性抗体包含有包含根据kabat编号的a84s或a108l取代的抗cd19免疫球蛋白重链可变区。

29.如权利要求1至27中任一项所述的方法，其中结合cd19和cd38的所述双特异性抗体包含有包含根据kabat编号的w32h取代的抗cd38免疫球蛋白轻链可变区。

30.如权利要求1至28中任一项所述的方法，其中由所述cd38抗原结合组分和所述cd19抗原结合组分形成单个双特异性结合分子。

31.如权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：伦纳德·普雷斯塔，保罗·图门，尼尔斯·隆伯格，奥玛尔·杜拉玛德，
申请(专利权)人：拜格拉夫五五公司，
类型：发明
国别省市：