抑制PCSK9基因表达的siRNA、其缀合物和药物组合物及用途制造技术

本发明专利技术涉及一种抑制PCSK9基因表达的siRNA、其缀合物和药物组合物及用途，所述siRNA包括正义链和反义链，所述siRNA中的每个核苷酸各自独立地为修饰或未修饰的核苷酸，所述正义链包括如SEQ ID NO:1至22中任一项所示序列，所述反义链包括如SEQ ID NO:23至44中任一项所示序列。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于生物医药，具体涉及抑制pcsk9基因表达的sirna、其缀合物和药物组合物及用途。

技术介绍

1、血脂异常（dyslipidemia）是最为常见的代谢类相关疾病，主要包括血清中胆固醇（tc）或/和甘油三酯（tg）升高，也包括低密度脂蛋白胆固醇（ldl-c）升高或高密度脂蛋白胆固醇（hdl-c）低下在内的各种血脂异常。在各血脂指标中与脑血管疾病（cvd）风险最为相关的是血浆ldl-c水平，因此控制ldl-c水平是血脂治疗的首要目标。

2、前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶kexin9（pcsk9）是枯草杆菌蛋白酶丝氨酸蛋白酶家族的一个成员，可以在多种组织表达，能够表达并分泌pcsk9的组织主要是肝脏、小肠以及肾脏。有研究表明，pcsk9蛋白参与脂质代谢，其通过促进低密度脂蛋白受体（ldl-r）受体溶酶体内的降解，导致肝细胞表面ldl-r受体表达降低，进而引起血液中ldl-c水平的升高（melendez qm等人, .arch biochem biophys. 2017. 625-626:39-53.）。

3、pcsk9在肝脏的主本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种siRNA，其包括正义链和反义链，其特征在于：所述siRNA中的每个核苷酸各自独立地为修饰或未修饰的核苷酸，所述正义链包括如SEQ ID NO:1至22中任一项所示序列，所述反义链包括如SEQ ID NO:23至44中任一项所示序列。

2.根据权利要求1所述的siRNA，其特征在于：所述正义链或所述反义链中的至少一个核苷酸为修饰的核苷酸，和/或至少一个磷酸酯基为具有修饰基团的磷酸酯基，和/或，所述正义链的 5’末端核苷酸连接5’磷酸基团或5’磷酸衍生基团，和/或所述反义链的5’末端核苷酸连接5’磷酸基团或5’磷酸衍生基团。

3.根据权利要求2所述的siRN...

【技术特征摘要】

1.一种sirna，其包括正义链和反义链，其特征在于：所述sirna中的每个核苷酸各自独立地为修饰或未修饰的核苷酸，所述正义链包括如seq id no:1至22中任一项所示序列，所述反义链包括如seq id no:23至44中任一项所示序列。

2.根据权利要求1所述的sirna，其特征在于：所述正义链或所述反义链中的至少一个核苷酸为修饰的核苷酸，和/或至少一个磷酸酯基为具有修饰基团的磷酸酯基，和/或，所述正义链的 5’末端核苷酸连接5’磷酸基团或5’磷酸衍生基团，和/或所述反义链的5’末端核苷酸连接5’磷酸基团或5’磷酸衍生基团。

3.根据权利要求2所述的sirna，其特征在于：所述修饰的核苷酸选自 2’-氟代修饰的核苷酸，2’-烷氧基修饰的核苷酸，2’-取代的烷氧基修饰的核苷酸，2’-烷基修饰的核苷酸，2’-取代的烷基修饰的核苷酸，2’-脱氧核苷酸，2’-氨基修饰的核苷酸，2’-取代的氨基修饰的核苷酸，核苷酸类似物或其中任意两种及以上的组合。

4.根据权利要求3所述的sirna，其特征在于：所述修饰的核苷酸选自2’- 氟代修饰的核苷酸，2’-甲氧基修饰的核苷酸，2’-o-ch2-ch2-o-ch3修饰的核苷酸，2’-o-ch2-ch=ch2修饰的核苷酸，2’-ch2-ch2-ch=ch2修饰的核苷酸，2’-脱氧核苷酸，核苷酸类似物，反向脱碱基脱氧核糖残基或其中任意两种及以上的组合。

5.根据权利要求2所述的sirna，其特征在于：按照5’到3’的方向，2’-氟代修饰的核苷酸位于正义链的第7、8 和9 位，其余位置为非氟代修饰的核苷酸；按照5’到3’的方向，2’-氟代修饰的核苷酸位于反义链的第 2、6、14和 16位，其余位置为非氟代修饰的核苷酸。

6.根据权利要求2所述的sirna，其特征在于：按照5’到3’的方向，2’-氟代修饰的核苷酸位于正义链的第7、9和11位，其余位置为非氟代修饰的核苷酸；按照5’到3’的方向，2’-氟代修饰的核苷酸位于反义链的第 2、14和 16位，其余位置为非氟代修饰的核苷酸。

7.根据权利要求5或6所述的sirna，其特征在于：所述非氟代修饰的核苷酸的核糖基2’位的羟基被甲氧基取代；或者，所述正义链...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘楠，张红丽，陈平，
申请(专利权)人：苏州时安生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：