治疗糖尿病的鼻腔滴剂及其制备方法技术

本发明专利技术是一种治疗糖尿病的鼻腔滴剂及制备方法，鼻腔滴剂中包括溶剂和辅料，其特征在于：溶剂中含有磷酸钙纳米粒子与艾塞那肽的复合物，磷酸钙纳米粒子与艾塞那肽在复合物中的重量比为１～１０∶０．１～１０，溶剂中艾塞那肽的含量为０．０１～０．５ｍｇ／ｍｌ。其制备方法是：将所述的钙盐、磷酸盐、枸橼酸盐、艾塞那肽的水性溶液混合制备磷酸钙纳米粒子与艾塞那肽的复合物，磷酸钙纳米粒子与艾塞那肽在复合物中的重量比为１～１０∶０．１～１０，稀释后艾塞那肽的含量为０．０１～０．５ｍｇ／ｍｌ，添加水剂常用的辅料后检测并调整ｐＨ，最终形成鼻腔滴剂。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术是一种鼻腔滴剂及制备方法，尤其是一种含有艾塞那肽的治疗 糖尿病的鼻腔滴剂及其制备方法。
技术介绍
糖尿病是一种常见的代谢性内分泌疾病，因其发病率、死亡率、致残 率高，严重危害人类健康，而日益受到医学界的广泛关注。从临床发病情况来看，其中绝大部分为n型糖尿病，其临床症状是血和尿中的葡萄糖含 量超出正常范围。血糖水平主要受胰岛素和胰高血糖素调节。胰高血糖素 通过一系列反应加快糖原分解。增加体内葡萄糖浓度，相反胰岛素则加快 糖原合成，降低血糖浓度。在体内，胰高血糖素首先合成前体物，经翻译加工后形成胰高血糖素样肽GLP-l和GLP-2。其中GLP-1具有促进胰脏中)3细 胞增殖，刺激胰岛素生成的生理功能。但是GLP-1在体内会迅速被二肽基 肽酶IV (dip印tidyl p印tidase IV， DPP IV)降解失活，其半衰期不足2 分钟。所以在临床治疗II型糖尿病方面不能充分发挥其应有功能。1992年， 科学家从美国西南部与墨西哥北部地区的希拉毒蜥(Heloderma suspectum)唾液中分离了天然肽(Exendin-4) , exenatide为Exendin-4 的人工合成物，其由39个氨基酸残基组成(主要成分结构 His-GlyGlu~Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu—Ser-Lys~Gln-MetGluGlu 一Glu-Ala-Val-ArgHLeu-Phe—Ile~Glu—Trp-Leu—Lys-Asn~Gly~Gly—Pro—Se r-Sei-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2)，不仅与GLP—1具有相同功能，而 且对DPP IV具有很高耐受性，成为具有广阔应用前景的治疗II型糖尿病 新药。艾塞那肽(exenatide)已知的药理作用包括l.显著增加葡萄糖依 赖性促胰岛素分泌，在血糖水平正常或低血糖时不刺激胰岛素的分泌。2. 抑制II型糖尿病患者胰高血糖素分泌，并在高血糖时降低胰高血糖素浓 度，但不减弱正常胰高血糖对低血糖的反应。3.抑制就餐后胃肠道动力及 分泌功能，延迟胃排空，从而有利于就餐后的血糖控制。4.降低食欲，减少事物摄入。5.刺激p细胞增生或胚胎胰岛素成熟分化，抑制p细胞凋亡， 从而增加P细胞的数量。6 .恢复II型糖尿病患者丧失的胰岛素第一时相反应，显著增加第一时相及第二时相胰岛素的分泌，改善n型糖尿病患者的 空腹及就餐后血糖水平。在一项为期3 O周的随机双盲安慰剂对照研究中，7 3 3例联合使用 二甲双胍和磺酰脲类药物治疗不理想的II型糖尿病患者[(Hb A的基 线水平在(8 . 2± 1. 0 %)]，首先2次/日皮下注射艾塞那肽5 pg或安 慰剂，二甲双胍治疗组仍维持原有剂量，磺酰脲类治疗组则随机分成有效 剂量(MAX)和最低推荐剂量(MI N)组。结果显示治疗3 0周时， 患者HbA显著降低，疗效与艾塞那肽有量效关系，且2个剂量给药组 患者体重均显著减轻。目前已有公司将其开发成注射剂型-艾塞那肽(exenatide，商品名 Byetta)，能够有效刺激胰岛素分泌、抑制高血糖分泌和减缓胃排空速度， 降低食欲，减少事物摄入和减轻体重，可以有效治疗II型糖尿病，尤其用于改善和控制二甲双胍和磺酰脲类药物治疗不理想的n型糖尿病患者的治疗。该药获得FDA批准并已于2005年上市。但目前仅有此一种剂型上 市销售，给药方式为为皮下注射。而皮下、肌肉注射造成的医疗事故是护 理工作中的多发事故，主要表现形式有1.由于操作不熟练或病人紧张、 不配合等造成的断针。2.器械消毒不彻底、周围环境污染、注射部位消毒 不彻底等导致的注射部位化脓感染。3.注射操作不当引发的神经麻痹甚至 致残致死。且糖尿病为慢性疾病，需要长期给药，因此市售产品在使用过 程中给患者带来持续性痛苦、不便及安全隐患。
技术实现思路
本专利技术的的目的在于针对艾塞那肽(exenatide)作为皮下注射在治 疗糖尿病中存在的弊端，提供一种采用艾塞那肽(exenatide)的治疗糖尿 病的口服药物及其制备方法。本专利技术的目的是这样实现的 一种治疗糖尿病的鼻腔喷雾剂，包括溶 剂和辅料，其特征在于溶剂中含有磷酸钙纳米粒子与艾塞那肽的复合物，磷酸钙纳米粒子与艾塞那肽在复合物中的重量比为1 10: 0.1~10，溶剂中艾塞那肽的含量为0.01~0.5mg/ml，溶剂的pH=6~7。在本专利技术中磷酸钙纳米粒子由浓度为0.001-lmol/L的钙盐溶液、磷 酸盐溶液、枸橼酸盐溶液按照1~20: 1~20: l-10的体积比混合后获得。在本专利技术中所述的钙盐可以是硫酸钙、氯化钙等钙盐，所述的磷酸盐可以是磷酸纳、磷酸二氢纳、磷酸氢二纳、磷酸二氢铵、磷酸一氢钠等 磷酸盐，所述的枸橼酸盐为枸橼酸钾、枸橼酸镁、枸橼酸纳等枸橼酸盐， 所述的溶液为水性溶液。在本专利技术中所述的溶剂为注射用水，溶剂中添加水剂药物常用的辅料。一种上述鼻腔喷雾剂的制备方法，其特征在于a) 将所述的钙盐溶液、磷酸盐溶液、枸橼酸盐溶液混合，超声处理后 获得磷酸钙纳米粒子，再与艾塞那肽浓度为0.01~50mg/mL的水性溶液进 行混合；b) 在室温下搅拌1~3天，超声处理，离心，弃去上清，获得磷酸钙纳 米粒子与艾塞那肽的复合物，磷酸钙纳米粒子与艾塞那肽在复合物中的重 量比为1~10: 0.1~10;C)将b步骤获得的复合物用注射用水稀释形成药物溶剂，稀释后的药物溶剂中的艾塞那肽的含量为0.01~0.5mg/ml;d)在c步骤获得的药物溶剂中添加水剂常用的辅料，混合均匀后检测 pH，当pH^6^7时，通过pH调节剂调整后，获得治疗糖尿病药物的鼻腔 滴剂。另一种上述鼻腔喷雾齐J的制备方法，其特征在于a) 将浓度为0.001-lmol/L的钙盐溶液、磷酸盐溶液、枸橼酸盐溶液和 浓度为0.01-50mg/mL的艾塞那肽水性溶液按照体积比1~10: 1~10: 1~5: 0.01~1混合搅拌；b) 在室温下搅拌1~3天，超声处理，离心，弃去上清，获得磷酸钙纳 米粒子与艾塞那肽的复合物，复合物中磷酸钙纳米粒子与艾塞那肽的重量比为1-10: 0.1-10;c) 将b步骤获得的复合物用注射用水稀释形成药物溶剂，稀释后的药物溶剂中的艾塞那肽的含量为0.01 0.5mg/ml;d) 在c步骤获得的药物溶剂中添加水剂常用的辅料，混合均匀后检测 pH,当pH-6 7时，通过pH调节剂调整后，获得治疗糖尿病药物的鼻腔 滴剂。本专利技术的优点在于通过载体技术携带艾塞那肽(exenatide)透过鼻 腔黏膜屏障进入血液循环从而起到治疗作用，避免目前皮下注射给药方式 给患者带来的痛苦和不便。同时，原料中磷酸盐和钙盐为人体骨骼、牙齿 主要主成部分，为人体必须物质，极大程度避免了由于载体不能被生物降 解或者降解产物具有毒副作用给人体带来的安全隐患。具体实施例方式实施例l精密称取氯化钙l.Og溶解于500ml去离子水中制成氯化钙溶液；精密 称取磷酸氢二纳l.Og溶解于500ml去离子水中制成磷酸氢二纳溶液；精密 称取枸橼酸纳0.4g溶解于80ml去离子水中制成枸橼酸纳溶液，氯化钙溶 液、磷酸氢二纳溶液和枸橼酸纳溶液按照2: 2: l的体积比混合后室温搅 拌48小时，超声处本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗糖尿病的鼻腔滴剂，包括溶剂和辅料，其特征在于：溶剂中含有磷酸钙纳米粒子与艾塞那肽的复合物，磷酸钙纳米粒子与艾塞那肽在复合物中的重量比为１～１０∶０．１～１０，溶剂中艾塞那肽的含量为０．０１～０．５ｍｇ／ｍｌ。

【技术特征摘要】
1、一种治疗糖尿病的鼻腔滴剂，包括溶剂和辅料，其特征在于溶剂中含有磷酸钙纳米粒子与艾塞那肽的复合物，磷酸钙纳米粒子与艾塞那肽在复合物中的重量比为1～10∶0.1～10，溶剂中艾塞那肽的含量为0.01～0.5mg/ml。2、 根据权利要求1所述的治疗糖尿病的的鼻腔滴剂，其特征在于 磷酸钙纳米粒子由浓度为0.001-lmol/L的钙盐溶液、磷酸盐溶液、枸橼酸 盐溶液按照1 20: 1~20: l-10的体积比混合后获得。3、 根据权利要求2所述的治疗糖尿病的的鼻腔滴剂，其特征在于所述的钙盐可以是硫酸钙、氯化钙等钙盐，所述的磷酸盐可以是磷酸纳、 磷酸二氢纳、磷酸氢二纳、磷酸二氢铵、磷酸一氢钠等磷酸盐，所述的枸 橼酸盐为枸橼酸钾、枸橼酸镁、枸橼酸纳等枸橼酸盐，所述的溶液为水性溶液，溶剂的pH=6~7。4、 根据权利要求1或2或3所述的治疗糖尿病的的鼻腔滴剂，其特 征在于所述的溶剂为注射用水，溶剂中添加水剂药物常用的辅料。5、 一种如权利要求4所述鼻腔滴剂的制备方法，其特征在于a) 将所述的钙盐溶液、磷酸盐溶液、枸橼酸盐溶液混合，超声处理后 获得磷酸钙纳米粒子，再与艾塞那肽浓度为0.01~50mg/mL的水性溶液进 行混合；b) 在室温下搅拌1~3天，超声...

【专利技术属性】
技术研发人员：河清，冯振卿，管晓虹，袁伟民，冯鲁中，张学智，
申请(专利权)人：南京凯瑞尔纳米生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：84[中国|南京]