包含有机化合物的组合物制造技术

本发明专利技术涉及包含作为活性成分的ＨＭＧ－ＣｏＡ还原酶抑制剂或其可药用盐的用于缓释的药物组合物，所述组合物包含由内相（内部）和外相（外部）组成的核芯，其中外相不包含基质形成剂并且其中核芯首先用非功能性薄膜衣、然后用肠溶衣进行包衣。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含有机化合物的组合物本专利技术涉及包含作为活性成分的HMG-CoA还原酶抑制剂或其可药用盐的用于缓释的药物组合物，所述的组合物包含由内相(内部)和外相(外部)组成的核芯，其中外相不包含基质形成剂(matrix former)并且其中核芯首先用非功能性薄膜衣、然后用肠溶衣进行包衣。当使用本专利技术的组合物时，可以证明有意想不到的优点。已经令人惊奇地发现：本专利技术的组合物可更有利地由于药物的缓慢释放而增加HMG-CoA还原酶抑制剂向肝脏的分布，并且由于药物的缓慢释放而降低药物的血浆水平并因此减少向肌肉组织的分布。与相同剂量的HMG-CoA还原酶抑制剂的立即释放组合物的耐受性相比，结果是有更好的耐受性。由于延长释放组合物的耐受性的提高，所以可以施用更高的剂量而产生更高的药物功效。药物组合物的耐受性的提高以及由此产生的更高的功效是以良好调节的延长释放特性为基础的。改善的调节的延长释放特性显然是由于本专利技术的组合物中存在基质形成剂或不同粘度的基质形成剂的混合物所致，通过基质在水性介质中形成水凝胶而产生有利的扩散屏障，该基质核芯用肠溶薄膜进行包衣，可有利地防止在胃中快速的活性释放。此外，小尺寸的药物剂型以及同时应用活性成分的低剂量处方的可能性导致活性成分的更好的耐受性。令人惊奇地发现，本专利技术的组合物比其它他汀类化合物的缓释制剂具有提高的安全性和耐受性。更加令人惊奇的是如下实验结果：本专利技术的组合物可避免其它他汀类化合物的缓释制剂所存在的副作用。令人惊奇的实验结果的一个实例是：通过增加亲水性聚合物的粘度(HPMC)而获得的HMG-CoA还原酶抑制剂(例如匹伐他汀)从基质片剂中-->更缓慢的释放使得匹伐他汀的血浆水平降低并令人惊奇地避免不期望的肌肉副作用，同时仍可在靶器官(肝脏)递送产生最佳药物功效的药物浓度。本专利技术的组合物还表现出另外的令人惊奇的有益作用，例如，与其它他汀类化合物的缓释制剂相比，低剂量的活性剂具有提高的功效。上下文的术语“修饰”、“延长”、“缓释”应对应于在延长的一段时间、例如大于约4小时期间从剂型中释放的活性成分。优选地，在摄入组合物后的前8个小时内药物组合物释放小于约80重量％的活性剂，此后释放剩余的药学活性剂。在优选的组合物中，在摄入后的前0.5小时内释放小于约15重量％的药学活性剂，在摄入后约2小时内释放约10至约50重量％的药学活性剂，在摄入后约6小时内释放约40至约90重量％、优选约40至约80重量％的药学活性剂。HMG-CoA还原酶抑制剂又称为□-羟基-□甲基戊二酰基-辅酶-A还原酶抑制剂(也称为他汀类化合物)，应理解为是可优选用于降低血中包括胆固醇在内的脂类水平和能用于例如预防或治疗高脂血症和动脉粥样硬化的那些活性剂。HMG-Co-A还原酶抑制剂类包括具有不同结构特征的化合物。优选的是选自阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀(以前称为伊伐他汀)、罗苏伐他汀和辛伐他汀的化合物或其各自的可药用盐。特别优选的HMG-Co-A还原酶抑制剂是已经上市的那些药物。最优选的是阿托伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、罗苏伐他汀或辛伐他汀或者它们的可药用盐，在一线中，为匹伐他汀或其可药用盐。只有可药用的且无毒的盐才可在治疗上使用，因此优选这样的盐。相应的活性成分或其可药用盐也可以以溶剂合物、例如水合物或包含用于结晶的其它溶剂的形式使用。上下文中通过通用名或商品名识别的活性剂的结构可从现行版本的标准汇编“默克索引(The Merck Index)”或从数据库例如IMS Life cycle(例如IMS World Publications)中获得。在此将其相应内容引入作为参考。本领-->域的任何技术人员完全能够识别所述活性剂，并且根据这些参考文献也能够制备这些活性剂并用标准试验模型在体外和体内检验其药学适应症和性质。在本专利技术的一个优选的实施方案中，HMG-CoA还原酶抑制剂或其可药用盐的量为总核芯组分重量的约5至50重量％，优选为总核芯组分重量的约5至21重量％，例如约5重量％，约10重量％，约11重量％，约20重量％，约21重量％。在本专利技术的另一个优选的实施方案中，HMG-CoA还原酶抑制剂或其可药用盐的量为总核芯组分重量的约1至50重量％，优选为总核芯组分重量的约1至21重量％，例如约1重量％，约3重量％，约4重量％，约5重量％，约6重量％，约7重量％，约8重量％，约10重量％，约11重量％，约15重量％，约16重量％，约17重量％，约20重量％，约21重量％。在本专利技术的一个特别优选的实施方案中，HMG-CoA还原酶抑制剂(特别是匹伐他汀钙)或其可药用盐的量为约1-32mg、优选1-17mg/剂量单位形式。在本专利技术的一个实施方案中，组合物的内相可包含基质形成剂。可以用亲水性和/或疏水性组分作为基质形成剂。亲水性的非离子的缓慢膨胀和形成凝胶的聚合物可用作基质形成剂。这些聚合物在水性介质中显示出不同的膨胀特性并因此显示出不同的粘度，并且在摄入固体剂型后形成不同的扩散屏障(基质)，所述扩散屏障通过药物穿过这些扩散屏障的控速扩散来释放药物。大量被释放的活性剂可以在靶向活性部位被有效地处理。非离子亲水性聚合物以可为凝胶基质提供足够的强度以防止其过早降解的量存在。凝胶基质还应在可有效防止活性剂过早释放的时间内形成。例如，凝胶基质优选地在摄入组合物后约5分钟内形成，以防止在凝胶形成之前发生活性剂的突释。已经证明非离子亲水性聚合物可将凝胶形成的速度降低到可接受的水平。非离子亲水性聚合物可以以总核芯组分重量的约1至约80重量％、优选约1至约60重量％、更优选约15至约50重量％、-->最优选以总核芯组分重量的约18至约40重量％的量存在于药物组合物中。基质形成剂可选自聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇以及亲水性聚合物如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素和羟甲基纤维素。基质形成剂还可以选自多糖，例如藻酸盐、角叉菜胶、菌核葡聚糖、普鲁兰(pullulan)、葡聚糖、透明质酸、壳多糖、壳聚糖和淀粉。基质形成剂还可以选自天然聚合物，例如蛋白质如白蛋白或明胶，以及天然橡胶。基质形成剂还可以选自合成聚合物，例如，丙烯酸酯如聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、甲基丙烯酸羟乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、卡波普934TM、聚酰胺如聚丙烯酰胺或聚(亚甲基双丙烯酰胺)、聚酐如聚(双羧基苯氧基)甲烷、PEO-PPO嵌段共聚物如泊洛沙姆、聚氯乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙烯、聚乙二醇及其共聚物、聚氧化乙烯及其共聚物、聚丙烯及其共聚物、聚苯乙烯、聚酯如聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、聚(己内酯)及其共聚物、聚(原酸酯)及其共聚物、树脂如DowexTM或AmberliteTM、聚碳酸酯、赛璐玢、聚硅氧烷如聚(二甲基硅氧烷)、聚氨酯以及合成橡胶如苯乙烯丁二烯橡胶或异丙烯橡胶。基质形成剂还可以选自虫胶，蜡类如巴西棕榈蜡、蜂蜡、glycowax或蓖麻蜡(castor wax)、尼龙、硬脂酸酯如棕榈酰硬脂酸甘油酯(glycerolpalmitostearate)、硬脂酸单甘油酰基酯(glyceroyl monostearate)、硬脂酸三甘油酯或硬脂醇、脂类如甘油酯或磷脂，以及石蜡。在本专利技术的一个最优选的本文档来自技高网...

【技术保护点】
包含作为活性成分的匹伐他汀或其可药用盐的用于缓释的药物组合物，所述组合物包含由内相（内部）和外相（外部）组成的核芯，其中外相不包含基质形成剂并且其中核芯首先用非功能性薄膜衣、然后用肠溶衣进行包衣。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-11-26 60/525,3731.包含作为活性成分的匹伐他汀或其可药用盐的用于缓释的药物组合物，所述组合物包含由内相(内部)和外相(外部)组成的核芯，其中外相不包含基质形成剂并且其中核芯首先用非功能性薄膜衣、然后用肠溶衣进行包衣。2.根据权利要求1所述的组合物，其中匹伐他汀或其可药用盐的量为核芯组合物的约1-50重量％。3.根据权利要求1-2所述的组合物，其中匹伐他汀或其可药用盐的量为核芯组合物的约5-50重量％。4.根据权利要求1-3中任一项所述的组合物，其中匹伐他汀或其可药用盐的量为约1-32mg。5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物，其中内相包含基质形成剂。6.根据权利要求5所述的组合物，其中基质形成剂包含一种或多种类型的具有不同粘度的基质形成剂组分。7.根据权利要求4或6所述的组合物，其中基质形成剂选自聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、亲水性聚合物如羟丙基纤维素、羟甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素等。8.根据权利要求7所述的组合物，其中基质形成剂为羟丙基甲基纤维素(HPMC)。9.根据权利要求8所述的组合物，其中作为基质形成剂的HPMC的量为约1-60重量％(基于总核芯组分)。10.根据权利要求9所述的组合物，其中内相...

【专利技术属性】
技术研发人员：S德塞特布雷特斯，A迈尔，J奥戈尔卡，JP卡西埃，A德克乌兹，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]