N-9取代的鸟嘌呤化合物的制备制造技术

本发明专利技术涉及合成抗病毒的Ｎ－９取代的鸟嘌呤化合物ａｃｙｃｌｏｖｉｒ和ｇａｎｃｉｃｌｏｖｉｒ的有效的选择性方法。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及抗病毒的N-9取代的鸟嘌呤化合物的合成方法。已知许多合成的鸟嘌呤N-取代衍生物和相关的核苷具有显著的抗病毒活性。最重要的是N-9烷基化产物9-〔(1，3-二羟基-2-丙氧基)甲基〕鸟嘌呤(即ganciclovir)和9-〔(2-羟基乙氧基)甲基〕鸟嘌呤(即acyclovir)。很明显需要这些化合物和相似化合物的廉价而有效的制备方法。制备化学化合物的任何方法的有用性由多种因素来衡量。例如起始物结物应尽管简单(以保持其低价)。如果不要求中间体的分离和/或纯化，该方法就更有效，因为分离纯化程序造成步骤多而收率低。该方法应得到无副产物(如，所不希望的异构体、副产物和试剂)的产品。缺少上述任何参数都造成生产成本提高，对此方法的有效性产生不利影响。N-9取代的鸟嘌呤化合物的最简单的合成途径是保护的鸟嘌呤碱的直接烷基化。但该途经有明显的缺点。在许多已报导的方法中，用酰基保护的鸟嘌呤(例如二乙酰鸟嘌呤)作为保护的鸟嘌呤碱。但证明在反应完成后乙酰基难于除去，这造成收率低。另外，已知的烷基化方法对保护的鸟嘌呤碱的N-9位没有区域特异性，产生N-9和N-7烷基化产物的混合物。不想要的N-7异构体难于与所期望的N-9化合物分离，分离要求色谱方法。商业规则上色谱分离是最不理想的，因为这种分离增加成本(溶剂和固定相的费用、目标产物收率低等)。现已令人惊异地发现制备包括ganciclovir和acyclovir的N-9取代的鸟嘌呤化合物的有效且有选择性的方法。该方法对N-9异构体的制备基本上是特异性的，因为烷基化步骤提供了高N-9/N-7比的烷基化鸟嘌呤产物(可达到高于30∶1的比例)，这样就消除了色谱分离N-9/N-7异构体混合物的必要性。该方法收率高，只要求简单的起始物和反应条件，从开始到结束在单一反应器中进行，得到纯度大于99％的acyclovir和ganciclovir。制备acyclovir和相似化合物的现有方法公开在美国专利4,355,032，4,360,522，4,621,140和5,250,535，欧洲专利申请公开号152,965，532,878和72027，及JP 5,213,903中。相关化合物的合成公开在Nucleosides Nucleotides，8(2)，225-256(1989)，Journal of China Pharmaceutical University，23(1)，43-44(1992)，Org.Prep.Proced.Int，25(4)，375-401(1993)，J.Med.Chem.，26(5)，759-761(1983)，Synth，Commun.，18(14)，1651-1660(1988)，和Chem.Pharm.Bull.，36(3)，1153-1157(1988)中。本专利技术的一个方面涉及制备下式烷基化鸟嘌呤化合物的有效而有选择性的方法 <claim>1.式I化合物的制备方法 其中R1为氢或-CH2OH；所述方法包括a)在选择性烷基化催化剂存在下，下式代表的异构体混合物 其中R5、R6和R7独立地为低级烷基，R8为低级烷基或任意取代的苯基；与下式代表的化合物接触 其中R2为低级烷基；和其中R2和R3如上所定义。本专利技术还涉及制备下式代表的化合物的有效且有选择性的方法 其中R1为氢或-CH2OH。所述方法包括a)任选地在有机碱存在下，下式代表的化合物 其中R2和R3如上所定义；与合式R8C(O)-酰基残基有酰化试剂接触，其中R8为低级烷基，得到下式代表的化合物 其中R2、R3和R8同上所定义；b)分离式(6)化合物；及c)水解分离的式(6)化合物。或者，制备下式代表的化合物的方法， 其中R1为氢或-CH2OH；包括在选择性烷基化催化剂存在下，下式代表的异构体混合物 其中R5、R6和R7如上所定义，R8为低级烷基或任意取代的苯基；与下式代表的化合物接触 其中R2为低级烷基；和R3为氢或-CH2OC(O)R4，其中R4为低级烷基；得到下式代表的化合物 其中R2、R3和R8如上所定义；b)分离式(6)化合物；及c)水解所分离的式(6)化合物。下面所给定义说明和定义本文中用以描述本专利技术的各种述语的含义和范围。“烷基”指含1-12个碳原子的单价基的分支或不分支的饱和烃链，如甲基、乙基、丙基、叔丁基、正己基、正辛基、正癸基，除非外有说明。“低级烷基”指含1-6个碳原子的单价基的分支或不分支的饱和烃链，如甲基，乙基，正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、正己基，除非另有说明。“酰化试剂”指酸酐或酰卤。“酸酐”指通式RC(O)-O-C(O)R的化合物，其中R为低级烷基或任意取代的苯基(如R为甲基的乙酸酐，R为乙基的丙酸酐，R为苯基的苯甲酸酐)。“酰卤”指RC(O)X化合物，其中R为低级烷基或任意取代的苯基，X为溴或氯(如R为甲基X为溴的乙酰溴，R为乙基X为氯的丙酰氯，R为苯基X为氢的苯甲酰氯)。因此“含式R8C(O)-的酰基残基的酰化试剂”指式R8C(O)OC(O)R8的酸酐，或式R8C(O)X的酰卤，其中R8为低级烷基或任意取代的苯基，X为溴或氯。“碱”包括强碱和有机碱。“强碱”指如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铵、碳酸氢钠、碳酸钾的碱。“有机碱”指如三乙胺、4-吡咯烷基吡啶、二甲氨基吡啶(DMAP)、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、吡啶、二烷基苯胺、二异丙基环己胺的碱。本文中“甲硅烷基化催化剂”指促进鸟嘌呤甲硅烷基化的催化剂，例如硫酸铵、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸盐、二(三甲基甲硅烷基)硫酸盐、硫酸、丁磺酸钾、高氯酸铵、高氯酸钠、氟硼酸钠、四氯化锡。本文中“选择性烷基化催化剂”用以指促进鸟嘌呤或保护的鸟嘌呤在N-9位的区域特异性烷基化的催化剂，例如三甲基甲硅烷基高氯酸盐、三氟甲磺酸、三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸盐和二(三甲基甲硅烷基)硫酸盐。“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”指所述反应条件下为惰性的溶剂，包括如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃(THT)、二甲基甲酰胺(DMF)、氯仿(CHCl3)、二氯甲烷(CH2Cl2)、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、二噁烷、吡啶等。除非另有说明，本专利技术反应中所用溶剂为惰性溶剂。“水解”指加入水断裂化学键的方法，例如烷基酯的水解生成有机酸和醇，酰胺水解生成有机酸和胺，甲硅烷基醚的水解生成醇。可通过用无机酸如硫酸、盐酸、氢溴酸等处理，或用如上所定义的强碱处理来进行水解。“任意”或“任选”指随后所描述的事件或情形可能发生也可能不发生，这种描述包括所述事件或情形发生的情形和不发生的情形。例如，“任选在有机碱存在下”对于化学反应指为了使反应进行可存在有机碱，也可以不存在有机碱。本文中“甲硅烷基化试剂”指能够使鸟嘌呤甲硅烷基化的化合物。优选的甲硅烷基化试剂是六甲基二硅氮烷(将生成其中R5、R6和R7均为甲基的式(2)化合物)。但本领域中已知许多其它甲硅烷基化试剂。例如，优选在约1-2摩尔当量的碱存在下，鸟嘌呤与式SiR5R6R7X的三烷基甲硅烷基化卤反应，其中R5、R6和R7独立地为低级烷基，X为氯或溴，如三甲基甲硅烷基氯、叔丁基二甲基甲硅烷基化氯等。式(2)化合物如下 式(本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物的制备方法： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中Ｒ↑［１］为氢或－ＣＨ↓［２］ＯＨ； 所述方法包括： ａ）在选择性烷基化催化剂存在下，下式代表的异构体混合物： ＊＊＊ （２ａ） 其中Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］独立地为低级烷基，Ｒ↑［８］为低级烷基或任意取代的苯基； 与下式代表的化合物接触： ＊＊＊ （３） 其中： Ｒ↑［２］为低级烷基；和 Ｒ↑［３］为氢或－ＣＨ↓［２］ＯＣ（Ｏ）Ｒ↑［４］，其中Ｒ↑［４］为低级烷基； 得到下式代表的化合物： ＊＊＊ （６） 其中Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［８］如上所定义； ｂ）分离式（６）化合物；及 ｃ）水解所分离的式（６）化合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 1994-8-4 2860451.式I化合物的制备方法其中R1为氢或-CH2OH；所述方法包括a)在选择性烷基化催化剂存在下，下式代表的异构体混合物其中R5、R6和R7独立地为低级烷基，R8为低级烷基或任意取代的苯基；与下式代表的化合物接触其中R2为低级烷基；和R3为氢或-CH2OC(O)R4，其中R4为低级烷基；得到下式代表的化合物其中R2、R3和R8如上所定义；b)分离式(6)化合物；及c)水解所分离的式(6)化合物。2.权利要求1的方法，其中所述选择性烷基化催化剂为三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸盐。3.权利要求2的方法，其中R5、R6和R7均为甲基，R2和R8独立地为甲基或乙基。4.权利要求3的方法，其中通过从任选与己烷混合的乙酸异丙酯或甲苯中结晶来分离式(4)化合物。5.权利要求4...

【专利技术属性】
技术研发人员：E洛德维克，YK汉，GC施勒莫，SL恩盖因，
申请(专利权)人：弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]