【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物技术与医学领域，尤其涉及一种抑制ebv裂解活化的药物。
技术介绍
1、eb病毒(epstein-barr virus，ebv)属于γ疱疹病毒亚科，人是ebv的唯一天然寄主。ebv原发性感染通常呈隐性感染，大多无临床症状或轻微症状。原发感染后，ebv在宿主细胞内呈终生潜伏状态。ebv在人群中感染非常普遍，90％以上的成人血清ebv抗体阳性。
2、ebv是发现于1964年的首个人类致瘤病毒，已经被世界卫生组织(world healthorganization，who)认定为i类致癌物。ebv感染相关肿瘤包括鼻咽癌、b细胞淋巴瘤、t细胞淋巴瘤、移植后淋巴瘤、胃癌和口腔癌等，导致的死亡人数约占全球癌症死亡总数的1.8％，其中约47％发生在东亚地区。ebv还可导致多种非肿瘤性疾病和自身免疫性疾病，包括传染性单核细胞增多症(infectious mononucleosis，im)、eb病毒相关性噬血细胞综合征(ebv-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis，ebv-hlh)、系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，sle)、多发性硬化症(multiple sclerosis，ms)、类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，ra)等。
3、在宿主细胞内，ebv的感染分为两个阶段：潜伏感染期和裂解活化期。ebv的裂解活化由潜伏感染状态转化而来。裂解活化期分为三个阶段：立早期、早期和晚期。zta是ebv
4、病毒裂解活化参与各种ebv感染相关疾病的发生发展。慢性活动性ebv感染已被证实为移植后淋巴瘤和鼻咽癌的关键致病因素。因此，阻断病毒由潜伏感染向裂解活化状态转化，即病毒再活化，是治疗ebv感染相关疾病的重要策略。目前，实验室检测ebv感染状态已成为ebv感染相关疾病临床诊断与治疗监测的关键指标，但尚无特异性靶向ebv裂解活化的有效药物。
5、由于缺乏针对ebv的特异性药物，临床治疗ebv感染常用阿昔洛韦、更昔洛韦等抗疱疹病毒类药物。此类药物属于嘌呤核苷类似物，主要靶向α/β疱疹病毒，如单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒等，抑制病毒dna合成，阻断病毒在宿主细胞中的复制。然而，这些药物对包括ebv在内的γ疱疹病毒感染治疗效果并不理想，且人体不良反应明显。因此，研究开发一种副作用小、特异性靶向ebv裂解活化的抑制剂，对于ebv感染相关疾病的治疗与预防具有重要的意义。
技术实现思路
1、本专利技术所要解决的技术问题是克服以上
技术介绍
中提到的不足和缺陷，提供一种α-酮戊二酸在制备用于抑制ebv由潜伏感染期向裂解活化期转化的药物中的应用以及ebv裂解活化抑制剂、营养补充剂。为解决上述技术问题，本专利技术提出的技术方案为：
2、α-酮戊二酸(alpha-ketoglutarate，α-kg，cas：328-50-7)在制备用于抑制ebv由潜伏感染期向裂解活化期转化的药物中的应用。
3、作为一个总的技术构思，本专利技术还提供一种ebv裂解活化抑制剂，所述抑制剂中含有α-酮戊二酸。
4、作为一个总的技术构思，本专利技术还提供一种营养补充剂，包含基础成分以及α-酮戊二酸，用于ebv感染人群，抑制ebv由潜伏感染期向裂解活化期转化，以将ebv感染人群体内ebv维持在无临床症状的潜伏感染状态。上述基础成分可包括各种氨基酸、维生素、矿物质等。
5、本专利技术从细胞代谢物的角度，获得一种新的靶向ebv裂解活化的候选特异性抑制剂，α-酮戊二酸。α-酮戊二酸水溶性好，常作为膳食补充剂使用。在ebv阳性细胞模型中，使用终浓度为2mmol/l的α-酮戊二酸，处理48小时，即可显著抑制ebv的裂解活化。在ebv阳性的鼻咽癌移植瘤模型中，每天给予裸鼠400mg/kg剂量的α-酮戊二酸腹腔注射，显著抑制移植瘤组织中ebv的裂解活化。
6、dna甲基化是在dna甲基转移酶的催化下，将cpg二核苷酸中的胞嘧啶(c)转化成5-甲基胞嘧啶(5mc)的过程。dna的去甲基化包括被动去甲基化和主动去甲基化两方面。被动去甲基化是在dna复制的过程中，新合成dna双链并未发生甲基化修饰，从而导致总体甲基化修饰水平降低的现象。主动去甲基化主要在去甲基化酶tet的催化作用下完成，tet以α-酮戊二酸作为羟基供体，氧化5mc生成5-羟甲基胞嘧啶(5hmc)等产物。5mc的羟基化是dna主动去甲基化的第一步，5hmc是该步骤的关键产物。
7、ebv原发性感染后，在宿主细胞中建立潜伏感染状态。ebv裂解活化的起始转录因子zta特异性识别基因启动子区zta应答元件，大部分zta应答元件中包含cpg岛，此处cpg岛的高度甲基化促进zta与之结合，激活基因转录；5hmc修饰的cpg岛则阻断zta与其应答元件的结合，进而抑制基因转录。ebv基因组，尤其基因启动子区zta应答元件的高度甲基化(即较高的5mc修饰水平)，是ebv由潜伏感染状态向裂解活化期转换的必要条件；相反的，5hmc修饰水平升高则破坏这一必要条件，阻断ebv裂解活化程序的启动。因此，增强宿主细胞dna主动去甲基化水平将有助于提高5hmc修饰，继而阻断zta与zta应答元件的结合，最终抑制ebv的裂解活化。
8、研究表明，提高细胞内α-酮戊二酸含量能增强tet的去甲基化酶的活性。专利技术人在ebv阳性鼻咽癌细胞模型中证实，补充α-酮戊二酸(2mmol/l，48小时)，细胞基因组5hmc含量显著升高，ebv裂解活化基因brlf1和bmrf1启动子区zta识别序列的5hmc修饰水平显著升高。经α-酮戊二酸(2mmol/l，48小时)处理后，激活ebv裂解活化程序，ebv裂解活化基因brlf1和bmrf1表达水平显著低于对照组，细胞上清中的ebv dna拷贝数也显著低于对照组。在ebv阳性的鼻咽癌移植瘤模型中，每天给予裸鼠400mg/kg剂量的α-酮戊二酸腹腔注射，移植瘤组织中5hmc含量显著升高；利用强力霉素诱导ebv立早期基因zta表达，启动ebv裂解活化程序，α-酮戊二酸处理组的裂解期基因bmrf1表达水平显著低于pbs对照组。上述结果提示补充α-酮戊二酸可提高全基因组dna及ebv基因组zta应答元件5hmc修饰水平，继而阻断zta与zta应答元件的结合，抑制ebv的裂解活化。因此，α-酮戊二酸能够靶向抑制ebv裂解活化，并有可能应用于ebv感染相关疾病。
9、α-酮戊二酸是细胞三羧酸循环本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.α-酮戊二酸在制备用于抑制EBV由潜伏感染期向裂解活化期转化的药物中的应用。
2.一种EBV裂解活化抑制剂，其特征在于，所述抑制剂中含有α-酮戊二酸。
3.一种营养补充剂，其特征在于，包含基础成分以及α-酮戊二酸，用于EBV感染人群，抑制EBV由潜伏感染期向裂解活化期转化，以将EBV感染人群体内EBV维持在无临床症状的潜伏感染状态。
【技术特征摘要】
1.α-酮戊二酸在制备用于抑制ebv由潜伏感染期向裂解活化期转化的药物中的应用。
2.一种ebv裂解活化抑制剂，其特征在于，所述抑制剂中含有α-酮戊二酸。
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