【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及脓肿分枝杆菌(mycobacterium abcessus)的生长抑制剂，以及可用于筛选潜在化合物的模型系统。
技术介绍
1、本说明书中对先前公开的文件的列出或讨论不一定应被视为承认该文件是现有技术的一部分或是公知常识。
2、非结核分枝杆菌(ntm)感染的发病率和流行率已在世界范围内上升，并呈现一个新出现的公共卫生问题。在快速生长的ntm中，脓肿分枝杆菌(mycobacterium abscessus，mab)是最常见和最耐药的条件致病菌。mab已被分类为三个亚种，脓肿分枝杆菌脓肿亚种(mycobacterium abscessus subsp.abscessus)、脓肿分枝杆菌马赛亚种(mycobacteriumabscessus subsp.massiliense)和脓肿分枝杆菌博莱亚种(mycobacterium abscessussubsp.bolletii)，其中脓肿分枝杆菌脓肿亚种是最普遍且最耐药的一种。mab治疗的挑战包括抗微生物剂的长期、非标准化给药，治疗效果不佳(通常与药物毒性有关)，以及复发率高。大多数给药的抗-mab药物要求用于生长抑制的最低抑制浓度(mic50)在微摩尔范围内。mab治疗的问题伴随着抗-mab药物管线仍然不完善，凸显了对新靶标和抑制剂的需求。
3、氧化磷酸化(oxphos)过程是mab合成生命货币atp的主要过程，使得该途径易受潜在药物的影响。贝达喹啉(bdq)及其衍生物tbaj876证明了这一点，它们通过靶向f1fo atp合酶对mab具有活性。分枝
4、因此，需要鉴定mab的f-atp合酶或其任何亚基的结构信息，并发现新的mab抑制剂。
技术实现思路
1、参考以下编号的条目来讨论本专利技术的各方面和实施方式。
2、1.式i的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
3、x-l-y-z i
4、其中：
5、x选自苯基、吡啶基、喹唑啉基或萘基，其中所述苯基、吡啶基、喹唑啉基或萘基基团是未取代的或被选自cl、nh2、吡咯基、咪唑基、四唑基、ch2nhconh2和ch2nhso2nh2的一个或多个基团取代；
6、y是选自苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、喹唑啉基和萘基的杂芳基环体系，这些基团是未取代的或被选自由ome、-o-ch2-o-和-o(ch2)2o-组成的组的一个或多个取代基取代，其中后两个基团中的氧原子连接到杂芳基环体系上的不同原子以形成其他环；
7、z选自h、苯基和吡啶基，其中所述苯基和吡啶基基团是未取代的或被选自甲基、哌啶基、苄基、苄基-4-ome、苄基-4-ocf3和苄基-4-osf5的一个或多个基团取代；
8、l选自-ch2nhcoch2ch2-或-ch2-苯基-ch2-、-ch2-、-nh-吡咯基、咪唑基和噻唑基。
9、2.根据条目1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，当x是苯基、吡啶基、喹唑啉基或萘基基团时，它是未取代的或被第一组取代基之一和第二组取代基之一取代，其中
10、所述第一组取代基是h或cl；以及
11、所述第二组取代基是nh2、吡咯基、咪唑基、四唑基、ch2nhconh2和ch2nhso2nh2。
12、3.根据条目1或条目2所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，x是苯基或吡啶基，任选地其中x是吡啶基。
13、4.根据前述条目中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，y是苯并咪唑基或5,6-二甲氧基苯并咪唑基。
14、5.根据前述条目中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，l是-ch2nhcoch2ch2-。
15、6.根据前述条目中任一项所述的化合物，其中，所述式i的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物是
16、
17、7.条目1至6中任一项所限定的式i的化合物或其盐或溶剂化物在制备用于治疗由脓肿分枝杆菌引起的细菌感染的药物中的用途，其中，所述式i的化合物与其他治疗剂顺序、同时或合并给药。
18、8.条目1-6中任一项所限定的式i的化合物或其盐或溶剂化物，用于治疗由脓肿分枝杆菌引起的细菌感染的用途。
19、9.一种治疗由脓肿分枝杆菌引起的细菌感染的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者给药药学上有效量的条目1至6中任一项所限定的式i的化合物或其盐或溶剂化物。
20、10.条目1至6中任一项所限定的式i的化合物或其盐或溶剂化物以及其他治疗剂或其盐或溶剂化物在制备用于治疗由脓肿分枝杆菌引起的细菌感染的药物中的用途，其中，所述式i的化合物与所述其他治疗剂顺序、同时或合并给药。
21、11.条目1至6中任一项所限定的式i的化合物或其盐或溶剂化物，用于治疗由脓肿分枝杆菌引起的细菌感染的用途，其中，所述式i的化合物与其他治疗剂或其盐或溶剂化物顺序、同时或合并给药。
22、12.一种治疗由脓肿分枝杆菌引起的细菌感染的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者给药药学上有效量的条目1至6中任一项所限定的式i的化合物或其盐或溶剂化物，以及其他治疗剂或其盐或溶剂化物。
23、13.一种鉴定能够与脓肿分枝杆菌f-atp合酶亚基ε结合的化合物的方法，包括以下步骤：
24、a)针对包括以下的空间配位对一组候选化合物的存储的空间配位进行电子筛选：
25、i)脓肿分枝杆菌f-atp合酶亚基ε的c-末端氨基酸位置a107、r110、a111、r114和a115，其与脓肿分枝杆菌f-atp合酶亚基ε的n-末端氨基酸残基d46、d47、a48、a49、v50和w61形成结构域-结构域界面或结合口袋，以及
26、ii)亚基ε的氨基酸位置γa42-a56，其与脓肿分枝杆菌f-atp合酶亚基γ形成蛋白质-蛋白质界面，<本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式I的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，当X是苯基、吡啶基、喹唑啉基或萘基基团时，它是未取代的或被第一组取代基之一和第二组取代基之一取代，其中
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，X是苯基或吡啶基，任选地其中X是吡啶基。
4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，Y是苯并咪唑基或5,6-二甲氧基苯并咪唑基。
5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，L是-CH2NHCOCH2CH2-。
6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，所述式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物是
7.权利要求1至6中任一项所限定的式I的化合物或其盐或溶剂化物在制备用于治疗由脓肿分枝杆菌引起的细菌感染的药物中的用途，其中，所述式I的化合物与其他治疗剂顺序、同时或合并给药。
8.权利要求1-6中任一项所限定的式I的化合物或
9.一种治疗由脓肿分枝杆菌引起的细菌感染的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者给药药学上有效量的权利要求1至6中任一项所限定的式I的化合物或其盐或溶剂化物。
10.权利要求1至6中任一项所限定的式I的化合物或其盐或溶剂化物以及其他治疗剂或其盐或溶剂化物在制备用于治疗由脓肿分枝杆菌引起的细菌感染的药物中的用途，其中，所述式I的化合物与所述其他治疗剂顺序、同时或合并给药。
11.权利要求1至6中任一项所限定的式I的化合物或其盐或溶剂化物，用于治疗由脓肿分枝杆菌引起的细菌感染的用途，其中，所述式I的化合物与其他治疗剂或其盐或溶剂化物顺序、同时或合并给药。
12.一种治疗由脓肿分枝杆菌引起的细菌感染的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者给药药学上有效量的权利要求1至6中任一项所限定的式I的化合物或其盐或溶剂化物，以及其他治疗剂或其盐或溶剂化物。
13.一种鉴定能够与脓肿分枝杆菌F-ATP合酶亚基ε结合的化合物的方法，包括以下步骤：
14.根据权利要求13所述的方法，其中，根据所述脓肿分枝杆菌F-ATP合酶亚基ε残基在所述脓肿分枝杆菌F-ATP合酶亚基γ的氨基酸位置A42-A56的附近相互作用开发受体药效团模型。
15.根据权利要求13或14所述的方法，进一步包括分子对接筛选以进一步对已鉴定的化合物进行分级。
16.根据权利要求13至15中任一项所述的方法，其中，抑制脓肿分枝杆菌F-ATP合酶亚基ε活性将抑制F-ATP合酶和脓肿分枝杆菌生长。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.式i的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，当x是苯基、吡啶基、喹唑啉基或萘基基团时，它是未取代的或被第一组取代基之一和第二组取代基之一取代，其中
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，x是苯基或吡啶基，任选地其中x是吡啶基。
4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，y是苯并咪唑基或5,6-二甲氧基苯并咪唑基。
5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，l是-ch2nhcoch2ch2-。
6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，所述式i的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物是
7.权利要求1至6中任一项所限定的式i的化合物或其盐或溶剂化物在制备用于治疗由脓肿分枝杆菌引起的细菌感染的药物中的用途，其中，所述式i的化合物与其他治疗剂顺序、同时或合并给药。
8.权利要求1-6中任一项所限定的式i的化合物或其盐或溶剂化物，用于治疗由脓肿分枝杆菌引起的细菌感染的用途。
9.一种治疗由脓肿分枝杆菌引起的细菌感染的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者给药药学上有效量的权利要求1至6中任一项所限定的式i的化...
【专利技术属性】
技术研发人员：格哈德·格鲁贝尔，申晙，文卡塔·克里希纳·哈里基肖尔·阿马拉瓦达齐，王翠芳，普利亚·拉古南丹，
申请(专利权)人：南洋理工大学，
类型：发明
国别省市：
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