【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于有机合成，尤其是一种安福萘酸及其类似物的制备方法及应用。
技术介绍
1、1,8-萘啶酮是数个已上市药物的母体结构，例如环丙沙星，依诺沙星等，但该类化合物报道较少。这主要是由于该类化合物没有实用的合成方法，已知方法多以2-卤代吡啶或2-羟基吡啶为原料，通过芳香亲核取代反应来制备，这样造成了底物较难获取，且吡啶环上很难再引入更多的取代基。
2、安福萘酸(amfonelic acid)是一种高选择性的多巴胺再摄取抑制剂(参考文献：1.eur.j.pharmacol.1970,10,344-354；2.j.neural transm.1983,57,149-165)。它可干扰大鼠虹膜中去甲肾上腺素的体外神经元摄取，但不改变整个小鼠大脑中去甲肾上腺素或多巴胺的浓度。它可作为研究大脑奖励系统、多巴胺通路和多巴胺转运蛋白的药理学工具(参考文献：pharmacol.,biochem.behav.2005,81,769-785)。但安福萘酸售价昂贵(3000元/10mg)。迄今为止，仍没有它的合成方法的报道。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于克服现有技术中的不足之处，提供一种安福萘酸及其类似物的制备方法及应用。
2、本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案是：
3、安福萘酸的制备方法包括以下步骤g：使化合物6反应生成amfonelic acid；
4、
5、在一些实施方式中，化合物6生成amfonelic acid是用二
6、在另一些实施方式中还包括步骤f：使化合物5反应生成化合物6；
7、
8、在一些实施方式中，化合物5生成6是通过与n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(dmf-dma)发生关环反应实现的。
9、在一些实施方式中还包括步骤e：使化合物4反应生成化合物5；
10、
11、在一些实施方式中，化合物5是通过化合物4在三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(pybrop)及碱作用下发生胺化反应实现的。
12、在另一些实施方式中还包括步骤d：使化合物3反应生成化合物4；
13、
14、在一些实施方式中，化合物4是通过化合物3在间氯过氧苯甲酸(mcpba)作用下发生氧化反应实现的。
15、在一些实施方式中还包括步骤c：使化合物2反应生成化合物3；
16、
17、在一些实施方式中，化合物3是通过在乙酰丙酮钴催化下化合物2与苄基格氏试剂发生反应生成的。
18、在另一些实施方式中还包括步骤b：使化合物1反应生成化合物2；
19、
20、在一些实施方式中，化合物1生成2是通过在碱及醋酸叔丁酯作用下发生取代反应实现的。
21、在一些实施方式中还包括步骤a：使6-氯烟酸发生酰胺缩合反应生成化合物1。
22、
23、在一些实施方式中，所述方法包括以下步骤:
24、
25、在一些实施方式中，所述方法的具体步骤如下：
26、步骤a：化合物1(6-chloro-n-methoxy-n-methylnicotinamide)的合成：
27、在圆底烧瓶中依次加入6-氯烟酸、二氯甲烷、n,o-二甲基羟胺盐酸盐、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、4-二甲氨基吡啶，其中，所述6-氯烟酸：二氯甲烷：n,o-二甲基羟胺盐酸盐：1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐：4-二甲氨基吡啶的比例mmol：ml：mmol：mmol：mmol为31.7：127：47.55：47.55：47.55，室温反应过夜；反应完全后，浓缩得到粗产品；柱层析纯化得到产物，黄色油状物，即为化合物1(6-chloro-n-methoxy-n-methylnicotinamide)；其中，柱层析纯化时使用纯二氯甲烷；
28、步骤b：化合物2(tert-butyl 3-(6-chloropyridin-3-yl)-3-oxopropanoate)的合成：
29、双口瓶中加入二异丙胺、无水四氢呋喃，其中，所述二异丙胺：无水四氢呋喃的比例mmol：ml为85.59：171，氩气保护下降至-78℃,加入正丁基锂，所述正丁基锂与二异丙胺的比例mmol：mmol为85.59：85.59，-78℃搅拌半小时后加入醋酸叔丁酯，所述醋酸叔丁酯与二异丙胺的比例mmol：mmol为85.59：85.59，-78℃搅拌1h后加入化合物1、无水四氢呋喃，所述化合物1：无水四氢呋喃：醋酸叔丁酯的比例mmol：ml：mmol为31.7：132：85.59，-78℃搅拌10min；加入饱和氯化铵水溶液，所述无水二氯甲烷与饱和氯化铵水溶液的体积比为2：1，乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，浓缩得到粗产品；使用柱层析纯化得到产物，黄色固体，即得化合物2(tert-butyl 3-(6-chloropyridin-3-yl)-3-oxopropanoate)；其中，柱层析纯化时使用正己烷和乙酸乙酯，正己烷：乙酸乙酯的体积比为100:1；
30、步骤c：化合物3(tert-butyl 3-(6-benzylpyridin-3-yl)-3-oxopropanoate)的合成：
31、在双口瓶中依次加入乙酰丙酮钴、无水1,4-二氧六环、所述乙酰丙酮钴：无水1,4-二氧六环的比例mmol：ml为0.196：6，氩气保护下降至0℃,逐滴加入苄基氯化镁，所述苄基氯化镁与乙酰丙酮钴的比例mmol：mmol为5.9：0.196，室温搅拌5min后加入化合物2，所述化合物2：苄基氯化镁的比例mmol：mmol为1.96：5.9，室温反应过夜；反应完全后，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，浓缩得到粗产品；使用柱层析纯化得到产物，黄色油状物，即为化合物3(tert-butyl 3-(6-benzylpyridin-3-yl)-3-oxopropanoate)；其中，柱层析纯化时使用正己烷和乙酸乙酯，正己烷：乙酸乙酯的体积比为20:1～10:1；
32、步骤d：化合物4(tert-butyl 3-(6-benzylpyridin-3-yl)-3-oxopropanoate)的合成：
33、在干燥的双口瓶中依次加入化合物3、二氯甲烷，所述化合物3：二氯甲烷的比例mmol：ml为3.1：10，冷却至0℃,加入间氯过氧苯甲酸，所述间氯过氧苯甲酸与化合物3的比例mmol：mmol为3.72：3.1，室温搅拌1h；反应完全后，浓缩得到粗产品；使用柱层析纯化得到产物，白色固体，即得化合物4(tert-butyl 3-(6-benzylpyridin-3-yl)-3-oxopropanoate)；其中，柱层析纯化时使用正己烷和乙酸乙酯，正己烷：乙酸乙酯的体积比为10:1～3:1；
34、步骤e：化合物5(本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种安福萘酸的制备方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤G：使化合物6反应生成安福萘酸；
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述化合物6生成安福萘酸是通过在三氟乙酸水解下实现的。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述方法进一步包括步骤F：使化合物5反应生成化合物6；
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述化合物6是通过化合物5与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)在甲苯中发生关环反应实现的；
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：化合物4是通过化合物3在间氯过氧苯甲酸(mCPBA)作用下发生氧化反应实现的；
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：化合物3是通过化合物2在乙酰丙酮钴催化下与苄基格氏试剂发生反应生成的；
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：化合物2是通过化合物1在碱的作用下与醋酸叔丁酯发生反应实现的；
8.根据权利要求1至8任一项所述的方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤:
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在
10.如权利要求1至9任一项所述的方法在安福萘酸及其类似物的合成方面中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种安福萘酸的制备方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤g：使化合物6反应生成安福萘酸；
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述化合物6生成安福萘酸是通过在三氟乙酸水解下实现的。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述方法进一步包括步骤f：使化合物5反应生成化合物6；
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述化合物6是通过化合物5与n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(dmf-dma)在甲苯中发生关环反应实现的；
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：化合物4是通过化合物...
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