蛋白质类药物的注射用缓释微粒制剂及其制造方法技术

提供蛋白质类药物的注射用缓释微粒制剂及其制造方法，其特点是在制造时，尽量避免使用有机溶剂，避免同时使用与水不互溶的有机溶剂和水溶液，所得制剂兼有生物体内的消失性和缓释性，在３天以上时间内，以基本一定的速度缓慢释放所含蛋白质类药物，而且其药物含量在５％以上，分散性，通针性良好。使生物体内消失性高分子覆盖或附着含有蛋白质类药物的多孔性磷灰石或其衍生物而制成该制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】蛋白质类药物的注射用缓释微粒制剂及其制造方法
本专利技术涉及以生物体内缓慢消失的多孔性磷灰石或其衍生物的微粒为基质的蛋白质类药物的注射用缓释性微粒制剂及其制造方法。
技术介绍
关于蛋白质类药物的长时间缓释注射用制剂，目前为止大部分对聚乳酸·乙醇酸(PLGA)作为基质的方法进行了研究(例如，参照专利文献1，2，非专利文献1，2，3)。另外，含有人生长激素(hGH)并以PLGA作为基质的缓释微囊在美国已用于实际的治疗(例如，参照非专利文献4)。PLGA是在生物体内可以通过水解而缓慢消失的生物体内消失性基质，作为注射剂的基质具有优选的性质。一般情况下，制造使用PLGA的缓释制剂时，使用溶解其的有机溶剂。另外，大多数蛋白质类药物为水溶性，制造使用PLGA的缓释微粒制剂时，要同时使用有机溶剂溶液与水溶液。如果同时使用这两种溶剂，蛋白质类药物的一部分会变性，失活。这样的活性下降，不仅会使有效性受损，还有可能对生物体造成不良影响。另外，对于水溶性蛋白质类药物的缓释微粒制剂，不能避免给药初期(刚给药后)一过性的过量释放。另外，已有关于使用羟基磷灰石的人类生长激素(蛋白质类药物)的缓释微粒制剂的报道(例如，参照非专利文献5，6)。但是，所有制剂都是2成分系统，磷灰石的粒径为40到80μm或200μm，很难用细针进行注射给药。另外，其体内缓释效果不明。另外，磷灰石中含有的人生长激素量在1％以下，药量很小。专利文献1：特开平10-231252专利文献2：美国专利5656297-->非专利文献1：O.L.Johnson et al：Nature Medicine，2：795-799，(1996)非专利文献2：M.Takenaga et al：J.Pharmacy Pharmacology，54：1189-1194，(2002)非专利文献3：S.Takada et al：J.Controlled Release，88：229-242，(2003)非专利文献4：NDA 21-075非专利文献5：J.Guicheux et al：J.Biomedical MaterialsResearch，34：165-170，(1997)非专利文献6：H.Gautier et al：J.Biomedical MaterialsResearch，40：606-613，(1998)
技术实现思路
对于蛋白质类药物的注射用缓释制剂，必须选择给药后、在药物释放结束后，具有从生物体内消失的生物体内消失性功能的材料。另外，关于其制造，应避免同时使用与水不互溶的有机溶剂和水溶液，必须避免蛋白质类药物的变性。另外，还存在以下问题，微粒制剂中的药物含量如不能达到5％以上，制剂的给药量会过大，用较细的注射针给药时会产生困难，而且，多数情况要反复给药，优选能够通过细针的制剂，另外，缓释时间至少在3天以上，优选1周以上，同时必须尽力减少作为引起副作用的原因的初期过量释放。因此，本专利技术的目的是提供在制造时，极力回避有机溶剂的使用，避免同时使用非水混合性的有机溶剂和水溶液，所得的制剂，兼有生物体内消失性及缓释性机能，在3天以上时间中，以基本一定速度缓慢释放所含蛋白质类药物，而且其药物含量在5％以上，分散性，通针性良好的蛋白质类药物的注射用缓释性微粒制剂及其制造方法。本专利技术人为解决这些课题，通过利用多孔性磷灰石或其衍生物的微粒，发现不用同时使用水和有机溶剂，即可得到兼有生物体内消失性及缓释性机能的制剂。另外，发现在蛋白质类药物中并用水溶性2-->价金属化合物可以抑制蛋白质类药物的初期过剩释放。而且，发现用蛋白质类药物充分浸润多孔性磷灰石中后，使生物体内消失性高分子化合物覆盖或附着，可以有更长时间的缓慢释放，同时初期的过剩释放更少。这里记载的构成蛋白质类药物的注射用缓释性微粒制剂的多孔性磷灰石及其衍生物，可以是羟基磷灰石，也可以是将其构成成分钙的一部分置换为锌的化合物。此时锌的置换率优选1～20％。多孔性磷灰石及其衍生物的微粒可以通过已知方法获得。例如，可以列举出“山口乔、柳田博明编，牧岛亮南、青木秀希著：陶瓷科学丛书7：生物陶瓷，技报堂出版(株)，7-9页，1984”中记载的方法等。根据构成羟基磷灰石的钙(Ca)和磷(P)的比例不同，在生物体内的消失速度也不同，如果(Ca+Zn)/P的值小于1.67则易溶于水而在生物体内的消失速度变快。(Ca+Zn)/P的值优选1.67～1.51范围。另外，制造磷灰石时的处理温度较低时，易溶于水，消失速度也变快。采用室温～800℃的处理温度，优选150～600℃。进而更优选150～400℃。如果在800℃以上烧制则不能在生物体内消失。另外，如在100℃以下处理，粒子之间易于凝集，会引起难以进行通常的注射给药。对于粒径优选使用平均值50μm以下的粒子。但是，如果粒径过小，蛋白质类药物的封入率有可能降低，优选使用0.1～50μm，更优选0.5～30μm，进一步优选0.5～10μm。覆盖该多孔性磷灰石的生物体内消失性高分子化合物，包括聚乳酸(PLA)或聚乳酸·乙醇酸(PLGA)，在聚乙二醇(PEG)中结合了PLA及/或PLGA的嵌段共聚物，胶原，聚氰基丙烯酸，聚氨基酸衍生物等，但是使用高浓度的PLA或PLGA，覆盖了生物体内消失性高分子的磷灰石之间会发生凝集。另外，由于此时使用不与水混合的有机溶剂，如不完全除去，在最终工艺中的冷冻干燥时，由于加水，蛋白质类药物有可能发生变性。因此，经过各种研究，结果确定在PEG中结合PLA或PLGA的嵌段共聚物是优选的。这一结合样式中，可以是PEG的两个末端的羟基与PLA或PLGA形成酯键结合的化合物，也可以是-->PEG的单末端形成酯键结合的化合物。单末端酯的情况，优选用OCH3，烷氧基等保护其他末端，但也可以结合氨基，羧基等官能基。PEG和PLA或PLGA的比例，优选PEG以重量比为20～90％，特别优选25～65％。嵌段共聚物的分子量优选全部为3,000～20,000，特别优选5,000～12,000。生物体内消失性高分子的用量，在磷灰石衍生物的3～100重量％的范围使用，优选在5～30％的范围使用。作为水溶性2价金属化合物，可以列举出氯化锌，醋酸锌，碳酸锌，氯化钙，氢氧化钙，氯化铁，氢氧化铁，氯化钴等。其中优选使用氯化锌。除了氯化锌也可以并用碳酸钠或碳酸氢钠等。其用量根据内封的蛋白质类药物的不同而不同，一般来说，优选使用多孔性磷灰石的2～100重量％的范围。进一步的优选范围为2～30％。作为蛋白质类药物，适用分子量5,000以上的化合物。例如，可以列举出人类生长激素，肝细胞生长因子(HGF)，成纤维细胞生长因子(FGF)，IGF-1，EGF，NK4，VEGF，NGF，BDNF，BMP，脂联素(adiponectin)，干扰素(INF-α)，白介素(IL-2，IL-4，IL-5等)，EPO，G-CSF，胰岛素，ANP，TNF-α，抗体等。其用量根据蛋白质类药物及缓释时间而异，向多孔性磷灰石内的封入量优选尽可能多。向多孔性磷灰石内稳定地封入的量一般为磷灰石的5～50％。本专利技术的蛋白质类药物的注射用缓释性微粒制剂的制造方法，一般按下面操作进行。将多孔性磷灰石或其衍生物的微粒分散于蛋白质类药物水溶液本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种蛋白质类药物的注射用缓释性微粒制剂，其特征是使生物体内消失性高分子覆盖或附着含有蛋白质类药物的多孔性磷灰石或其衍生物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】JP 2004-2-26 051526/20041.一种蛋白质类药物的注射用缓释性微粒制剂，其特征是使生物体内消失性高分子覆盖或附着含有蛋白质类药物的多孔性磷灰石或其衍生物。2.权利要求1中记载的蛋白质类药物的注射用缓释性微粒制剂，其特征是前述生物体内消失性高分子为由聚乙二醇和聚乳酸或聚乳酸·乙醇酸构成的嵌段共聚物。3.权利要求2中记载的蛋白质类药物的注射用缓释性微粒制剂，其特征是前述由聚乙二醇和聚乳酸或聚乳酸·乙醇酸构成的嵌段共聚物为由聚乳酸或聚乳酸·乙醇酸-聚乙二醇-聚乳酸或聚乳酸·乙醇酸构成的嵌段共聚物。4.权利要求2中记载的蛋白质类药物的注射用缓释性微粒制剂，其特征是前述由聚乙二醇和聚乳酸或聚乳酸·乙醇酸构成的嵌段共聚物的重均分子量为3,000到20,000。5.权利要求2或3中记载的蛋白质类药物的注射用缓释性微粒制剂，其特征是前述由聚乙二醇和聚乳酸或聚乳酸·乙醇酸构成的嵌段共聚物中，聚乙二醇的重量...

【专利技术属性】
技术研发人员：小川泰亮，宫本阳子，新美纯，藤井隆雄，
申请(专利权)人：独立行政法人科学技术振兴机构，格兰尼探索研究所，
类型：发明
国别省市：JP[日本]