【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及使用经取代的噻吩并[3,2-b]吡啶化合物、其形式和药物组合物治疗特征在于异常形式的微管相关蛋白tau(mapt)积累的神经退行性疾病的方法。
技术介绍
1、tau蛋白病是一组神经退行性疾病，其特征是异常形式的微管相关蛋白tau(mapt)的积累和聚集，导致受影响大脑区域的神经元和神经胶质中形成神经原纤维缠结(nft)和成对螺旋丝(phf)。tau蛋白的积累和聚集是超过18种不可逆神经退行性疾病(统称为tau蛋白病)的主要病理特征。这些疾病包括额颞叶痴呆(ftd)、进行性核上性麻痹(psp)和阿尔茨海默氏病(ad)，并且当由mapt基因1中的突变引起时可以是散发性的或遗传性的。据估计，tau蛋白病占所有痴呆病例的10-20％；影响美国约55,000人。目前，尚无有效的疾病缓解疗法，并且针对tau的实验药物很少正在进行临床试验。
2、tau蛋白由位于染色体上的mapt基因编码，并且是微管稳定和组装所需的。微管对于轴突运输和维持细胞结构完整性很重要。在成人大脑中，tau位于神经元内，主要位于轴突内。tau也存在于少突胶质细胞和星形胶质细胞中，在这些细胞中其功能与其在神经元中的功能相似。tau与微管的结合可以诱导蛋白质的构象变化。在正常形式下，tau是展开并磷酸化的。在原发性tau蛋白病患者的大脑中，tau过度磷酸化并具有折叠的β褶皱片构象，导致聚集。tau与微管的结合受磷酸化/去磷酸化的比率调控。tau过度磷酸化导致微管相互作用丧失，导致微管功能障碍和轴突运输受损以及tau纤维化。最近，提出了经磷酸化的ta
3、成人大脑中表达有6种tau蛋白同种型。这6种同种型源自tau基因中的3个n-末端外显子的选择性剪接：外显子2、外显子3和外显子10。6个同种型中的3个是由于外显子10剪入而产生的，而其他3个同种型是由于外显子10剪出而产生的。外显子10的剪入产生具有4个重复微管结合域(4r tau)的同种型，而外显子10的剪出产生具有3个重复微管结合域(3rtau)的同种型。这是很重要的，因为尽管健康人脑由等量的具有3和4个重复微管结合结构域的tau组成，但一些原发性tau蛋白病的特征是具有4个重复微管结合结构域的同种型占主导地位(4r tau蛋白病)，有些是具有3个重复微管结合域的同种型占主导地位(3r tau蛋白病)，并且有些是具有3和4个重复微管结合结构域的同种型大致相等的混合物(3r+4rtau蛋白病)。疾病中的tau神经原纤维缠结具有不同的同种型组成，表明剪接是重要的目标潜在治疗。
4、影响外显子2和3剪接的mapt突变非常罕见，而外显子10和外显子10-内含子10边界区域的致病性突变则更为常见，约占所有已知tau突变的27％。大多数致病突变导致错误剪接，这在大多数情况下增加外显子10和4r-tau表达的包含量。
5、本专利技术涉及式(i)化合物或其形式或组合物用于治疗tau蛋白病的用途。这些化合物组在剪接过程中诱导mapt pre-mrna中的外显子10跳跃。mapt mrna的外显子10跳跃改变开放阅读框(orf)，并在mapt4r外显子10-跳跃的mrna(δe4 mrna)中产生过早终止密码子(ptc)。已经显示，此类外显子跳跃剪接事件可以通过产生具有过早终止密码子的mrna来减少基因表达，从而发出信号使mrna被降解而不是翻译成蛋白质。同样，在这些化合物存在下产生的maptδe4 mrna将经历mrna降解，导致mapt 4r mrna水平降低，从而导致mapt4r蛋白降低。
6、国际公开no.wo2016/115434公开了可用于改善细胞中的mrna剪接、并且特别是用于改善具有至少一个以核苷酸序列caa结尾的外显子(例如ikbkap基因)的基因中的mrna剪接的激动素衍生物。所公开的化合物可用于治疗中枢神经系统疾病，例如家族性自主神经异常。
7、迄今为止，尚无可用于tau蛋白病的疾病缓解疗法，并且需要用于治疗tau蛋白病及其相关症状的改进方法和组合物。国际公开no.wo2020/167624公开了经取代的吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物，其可用于治疗性靶向ikbkap基因中的pre-mrna剪接机制以及用于治疗家族性自主神经异常。两个申请都没有公开在mapt pre-mrna剪接中诱导外显子10跳跃的化合物。另外，两个申请都没有公开导致mapt蛋白降低的化合物，特别是由于在该化合物存在下产生的mapt 4r mrna的mrna降解而导致的mapt蛋白降低。此外，两个申请都没有公开可用于治疗tau蛋白病的化合物。
8、本文描述的化合物代表潜在的mapt pre-mrna剪接化合物，其可用作多种tau蛋白病的疾病缓解治疗。
9、本文提及的所有其他文献均通过引用并入本申请，如同在本文中完整阐述一样。
技术实现思路
1、本专利技术涉及化合物用于治疗特征在于有需要的对象中的异常形式的微管相关蛋白tau(mapt)积累的神经退行性疾病的方法或用途，包括向对象施用有效量的式(i)化合物：
2、
3、或其形式，其中r1、r3、r4、r5和r6如本文所定义。
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1.一种用于治疗有需要的对象中的特征在于异常形式的微管相关蛋白Tau(MAPT)积累的神经退行性疾病的方法，包括向所述对象施用有效量的式(I)化合物：
2.如权利要求1所述的方法，其中R1选自由以下组成的组：苯基、呋喃基、噻吩基、1H-吡唑基、1H-咪唑基、异噁唑基、1,3-噻唑基、1,3-噁唑基、四唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,3-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并呋喃基和喹啉基。
3.如权利要求1所述的方法，其中R1选自由以下组成的组：呋喃基、噻吩基、1,3-噻唑基和吡啶基。
4.如权利要求1所述的方法，其中R3选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6烷基-氨基，并且其中C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基被一个、两个、三个或四个独立选择的R3a取代基任选地取代。
5.如权利要求1所述的方法，其中R3是C1-6烷基，并且其中C1-6烷基含有具有(S)构型的手性碳。
6.如权利要求1所述的方法，其中R3是C1-6烷基，并且
7.一种用于治疗有需要的对象中的特征在于异常形式的微管相关蛋白Tau(MAPT)积累的神经退行性疾病的方法，包括向所述对象施用有效量的选自由以下组成的组的化合物或其形式：
8.如权利要求7所述的方法，其中所述化合物或其形式选自由以下组成的组：2-[(2S)-2-氨基丙基]-5-氯-N-[(呋喃-2-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺；
9.一种用于治疗有需要的对象中的特征在于异常形式的微管相关蛋白Tau(MAPT)积累的神经退行性疾病的方法，包括向所述对象施用有效量的选自由以下组成的组的化合物盐或其形式：
10.如权利要求9所述的方法，其中所述化合物或其形式选自由以下组成的组：
11.如权利要求1或7-10中任一项所述的方法，其中有效量的所述化合物或其形式诱导所述对象中的MAPT mRNA中的外显子10跳跃。
12.如权利要求1或7-11中任一项所述的方法，其中有效量的所述化合物或其形式降低所述对象中的MAPT4R蛋白。
13.如权利要求1或7-11中任一项所述的方法，其中所述神经退行性疾病选自由以下组成的组：阿尔茨海默氏病、拳击员痴呆、关岛肌萎缩侧索硬化-帕金森综合征-痴呆(关岛ALS/PD)、匹克病、嗜银颗粒性痴呆、尼曼匹克病C型、亚急性硬化性全脑炎(SSPE)、进行性核上性麻痹(PSP)、多系统萎缩(MSA)、皮质巴索神经元退行、额颞叶痴呆伴帕金森综合征-17(FTDP-17)、脑炎后帕金森综合征(PEP)、常染色体隐性遗传帕金森综合征、额颞叶痴呆和进行性核上性麻痹。
14.如权利要求1或6-11中任一项所述的方法，其中有效量的所述化合物或其形式与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种用于治疗有需要的对象中的特征在于异常形式的微管相关蛋白tau(mapt)积累的神经退行性疾病的方法，包括向所述对象施用有效量的式(i)化合物：
2.如权利要求1所述的方法，其中r1选自由以下组成的组：苯基、呋喃基、噻吩基、1h-吡唑基、1h-咪唑基、异噁唑基、1,3-噻唑基、1,3-噁唑基、四唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,3-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并呋喃基和喹啉基。
3.如权利要求1所述的方法，其中r1选自由以下组成的组：呋喃基、噻吩基、1,3-噻唑基和吡啶基。
4.如权利要求1所述的方法，其中r3选自由以下组成的组：氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基和c1-6烷基-氨基，并且其中c1-6烷基、c2-6烯基和c2-6炔基被一个、两个、三个或四个独立选择的r3a取代基任选地取代。
5.如权利要求1所述的方法，其中r3是c1-6烷基，并且其中c1-6烷基含有具有(s)构型的手性碳。
6.如权利要求1所述的方法，其中r3是c1-6烷基，并且其中c1-6烷基含有具有(r)构型的手性碳。
7.一种用于治疗有需要的对象中的特征在于异常形式的微管相关蛋白tau(mapt)积累的神经退行性疾病的方法，包括向所述对象施用有效量的选自由以下组成的组的化合物或其形式：
8.如权利要求7所述的方法，其中所述化合物...
【专利技术属性】
技术研发人员：S·J·巴拉萨，J·K·特里默，于勇，张小燕，
申请(专利权)人：PTC医疗公司，
类型：发明
国别省市：
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