【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于肿瘤治疗药物，具体涉及一种4′-o-甲基补骨脂查尔酮类似物及其制备方法、制备中间体和应用。
技术介绍
1、肿瘤一直是威胁人类生命健康的一种病变。随着医学技术的不断进行，对肿瘤的靶向治疗成为近几年肿瘤治疗的重要研究方向。比如现有研究发现的idh1基因也是肿瘤治疗的靶点之一，idh1(isocitrate dehydrogenase 1，异柠檬酸脱氢酶1)突变是胶质瘤的常见变异，与患者有较好的预后相关，之后又发现其突变与前列腺、副神经节瘤以及急性髓细胞白血病相关；其致瘤机制为突变的idh能将α-酮戊二酸转化为2-羟戊二酸，且后者可以抑制前者的靶点，导致这些靶点表达异常引发癌症。
2、作为idh1最常见的突变之一，idh1 r132h突变是idh1 132氨基酸位点的编码基因由编码精氨酸的cgt突变为编码组氨酸的cat，是脑胶质瘤中最常见的突变类型，占whoⅱ或ⅲ级脑胶质瘤的70％～80％，在ⅳ级脑胶质瘤中也存在10％左右。该位点的突变导致idh1具有新的催化活性，使其产生新的致癌代谢物产物2-hg；2-hg的积累导致组蛋白甲基化过程异常，从而改变转录调控而诱导肿瘤细胞的无限增殖。
3、因此，开发一种可以靶向idh1 r132h从而具有抗肿瘤活性的化合物是有必要的。
技术实现思路
1、本专利技术中针对idh1 r132h靶标，通过陶术天然产物单体库结合计算机辅助药物设计，筛选发现了三十二种天然产物具有潜在的抑制活性，并对该三十二种化合物进行了活性测定
2、本专利技术一方面提供一种4′-o-甲基补骨脂查尔酮类似物或其可药用盐，4′-o-甲基补骨脂查尔酮类似物选自：
3、
4、其中，r1选自-ch3、-h、-nh2、-c(ch3)3、-(ch2)3ch3、r2选自-och3或-oh；r3选自-oh或-och3；r4选自-h或
5、进一步地，4′-o-甲基补骨脂查尔酮类似物选自以下化合物中的任一种：
6、
7、
8、需要说明的是，本专利技术中的4′-o-甲基补骨脂查尔酮类似物的可药用盐为本领域已知的可药用盐，可药用盐的类型可以根据具体临床需要进行选择，一般选择盐酸盐。
9、还需要说明的是，本专利技术中的4′-o-甲基补骨脂查尔酮类似物是针对idh1 r132h靶标，通过陶术天然产物单体库结合计算机辅助药物设计，筛选发现了三十二种天然产物具有潜在的抑制活性，并对该三十二种化合物进行了活性测定，最终筛选出4′-o-甲基补骨脂查尔酮具有较强的活性，然后对4′-o-甲基补骨脂查尔酮进行结构改造提高抗肿瘤活性，从而得到4′-o-甲基补骨脂查尔酮类似物。并进一步通过试验验证了
10、本专利技术中的4′-o-甲基补骨脂查尔酮类似物具有良好的抗肿瘤活性，对肿瘤细胞有较加的杀伤力。
11、本专利技术另一方面提供一种本专利技术中的4′-o-甲基补骨脂查尔酮类似物的制备方法，其包括以下方法中的任一种：
12、(1)4′-o-甲基补骨脂查尔酮类似物为其制备方法包括：(a)将对羟基苯甲醛溶于thf，然后与dipea、甲氧基甲基溴室温反应得将溶解于dmf中，然后与烯丙基溴和k2сο3在55℃-65℃反应得(b)将溶解在n,n-二乙基苯胺中中，加热回流得(c)将与溶解在乙醇中，然后加入koh水溶液室温反应得
13、(2)4′-o-甲基补骨脂查尔酮类似物为其制备方法包括：将溶解在dmf中，然后加入ch3i和k2co3，室温下反应得
14、(3)4′-o-甲基补骨脂查尔酮类似物为其制备方法包括：将溶解在thf中，然后加入hcl，在35℃-45℃反应得
15、(4)4′-o-甲基补骨脂查尔酮类似物为
16、其制备方法包括：将溶解在thf中，然后加入hcl，在35℃-45℃反应得
17、(5)4′-o-甲基补骨脂查尔酮类似物为其制备方法包括：将溶解在thf中，然后加入hcl，在35℃-45℃反应得
18、本专利技术另一方面提供一种用于制备上述4′-o-甲基补骨脂查尔酮类似物或其可药用盐的中间体，其选自以下化合物中的任一种：
19、
20、
21、其中，r1选自-ch3、-h、-nh2、-c(ch3)3、-(ch2)3ch3、
22、本专利技术再一方面提供一种抗肿瘤活性组合物，其包括4′-o-甲基补骨脂查尔酮和/或其可药用盐本专利技术中的4′-o-甲基补骨脂查尔酮类似物或其可药用盐。
23、需要说明的是，除了本专利技术中的4′-o-甲基补骨脂查尔酮类似物具有抗肿瘤活性外，4′-o-甲基补骨脂查尔酮本身也具有抗肿瘤活性，可以将4′-o-甲基补骨脂查尔酮或其类似物或其盐联合其他抗肿瘤活性药物一起组合使用，其他抗肿瘤活性药物可以本领域所已知的其他药物，包括蛋白药物或化学药物等，比如吉西他滨、紫杉醇或者pd-1靶向蛋白药物等。
24、本专利技术再一方面提供一种抗肿瘤活性药物，其可以选择以下任意药物：(a)包括4′-o-甲基补骨脂查尔酮和/或其可药用盐；和可药用载体；(b)包括本专利技术中的4′-o-甲基补骨脂查尔酮类似物和/或其可药用盐；和可药用载体；(c)包括4′-o-甲基补骨脂查尔酮和/或其可药用盐；和本专利技术中的4′-o-甲基补骨脂查尔酮类似物和/或其可药用盐；和可药用载体。
25、需要说明的是，可以将4′-o-甲基补骨脂查尔酮及其类似物和/或其可药用盐添加可可药用载体制备成不同的药物剂型，比如片剂、粉剂、丸剂、注射剂、口服剂、胶囊剂或凝胶剂。另外，应当理解的是，不同的药物剂型，其可药用载体存在区别，比如制备片剂主要会使用到稀释剂(如淀粉、糊精、蔗糖或甘糖等)、吸收剂(硫酸钙、磷酸氢钙或轻质氧化镁等)、粘合剂(聚维酮、糖浆或羟丙甲纤维素等)、润湿剂(水等)或崩解剂(干淀粉、羟甲基淀粉钠或交联聚维酮等)等；再比如制备注射剂或口服剂主要会使用到增容剂、助悬剂、乳化剂或着色剂等。
26、本专利技术再一方面提供一种化合物在制备抗肿瘤活性的药物中的应用，该化合物可以选自以下几种中的一种或多种组合：(a)4′-o-甲基补骨脂查尔酮和/或其可药用盐；(b)本专利技术中的4′-o-甲基补骨脂查尔酮类似物和/或其可药用盐。
27、需要说明的是，如上所述，本专利技术中的4′-o-甲基补骨脂查尔酮及其类似物具有良好的抗肿瘤活性，对肿瘤细胞有较加的杀伤力。所以可以将4′-o-甲基补骨脂查尔酮及其类似物制备成抗肿瘤活性药物用于肿瘤治疗。
28、进一步地，上述应用中的肿瘤为纤维瘤。需要说明的是，本专利技术中的肿瘤为本领域所已知的肿瘤，比如纤维瘤，急性髓细胞系白血病，软骨肉瘤或胶质瘤
29、本专利技术本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.4'-O-甲基补骨脂查尔酮类似物或其可药用盐，其特征在于，4'-O-甲基补骨脂查尔酮类似物选自：
2.根据权利要求1所述的4'-O-甲基补骨脂查尔酮类似物或其可药用盐，其特征在于，4'-O-甲基补骨脂查尔酮类似物选自以下化合物中的任一种：
3.权利要求1或2所述的4'-O-甲基补骨脂查尔酮类似物的制备方法，其特征在于，包括以下方法中的任一种：
4.用于制备权利要求1或2所述的4'-O-甲基补骨脂查尔酮类似物或其可药用盐的中间体，其特征在于，选自以下化合物中的任一种：
5.抗肿瘤活性组合物，其特征在于，包括4'-O-甲基补骨脂查尔酮和/或其可药用盐或权利要求1或2所述的4'-O-甲基补骨脂查尔酮类似物或其可药用盐。
6.抗肿瘤活性药物，其特征在于，选择以下任意药物：(a)包括4'-O-甲基补骨脂查尔酮和/或其可药用盐；和可药用载体；(b)包括权利要求1或2所述的4'-O-甲基补骨脂查尔酮类似物和/或其可药用盐；和可药用载体；(c)包括4'-O-甲基补骨脂查尔酮和/或其可药用盐；和权利要求1或2所述的4'-O-甲基补骨脂
7.根据权利要求6所述的抗肿瘤活性药物，其特征在于，可药用载体适应于片剂、粉剂、丸剂、注射剂、口服剂、胶囊剂或凝胶剂。
8.化合物在制备抗肿瘤活性的药物中的应用，其特征在于，化合物选以下几种中的一种或多种组合：(a)4'-O-甲基补骨脂查尔酮和/或其可药用盐；(b)权利要求1或2所述的4'-O-甲基补骨脂查尔酮类似物和/或其可药用盐。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，肿瘤为纤维瘤、急性髓细胞系白血病、软骨肉瘤或胶质瘤。
...【技术特征摘要】
1.4'-o-甲基补骨脂查尔酮类似物或其可药用盐，其特征在于，4'-o-甲基补骨脂查尔酮类似物选自：
2.根据权利要求1所述的4'-o-甲基补骨脂查尔酮类似物或其可药用盐，其特征在于，4'-o-甲基补骨脂查尔酮类似物选自以下化合物中的任一种：
3.权利要求1或2所述的4'-o-甲基补骨脂查尔酮类似物的制备方法，其特征在于，包括以下方法中的任一种：
4.用于制备权利要求1或2所述的4'-o-甲基补骨脂查尔酮类似物或其可药用盐的中间体，其特征在于，选自以下化合物中的任一种：
5.抗肿瘤活性组合物，其特征在于，包括4'-o-甲基补骨脂查尔酮和/或其可药用盐或权利要求1或2所述的4'-o-甲基补骨脂查尔酮类似物或其可药用盐。
6.抗肿瘤活性药物，其特征在于，选择以下任意药物：(a)包括4'-o...
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