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【技术实现步骤摘要】
本申请涉及生物医药,具体涉及一种含有改良鱼精蛋白与反义核酸的复合体系及其制备方法和应用。
技术介绍
1、核酸药物包括反义核酸(aso),干扰rna和微小rna等,作为一种新型的抑制基因表达的技术,给疾病治疗带来了新的契机和全新的治疗理念。核酸药物已被广泛用于炎症、癌症及其并发症的模型治疗研究,并取得了较好的效果,但目前临床尚无获批案例,限制核酸药物应用于疾病治疗的关键瓶颈是其体内输送问题。
2、近年来,基于不同种类的生物材料制备的给药系统为核酸药物的体内传输提供了新的方式和途径,比如脂质体,聚乙烯亚胺,聚乳酸-羟基乙酸共聚物等。但是,传统的给药系统存在着制备过程复杂,制备条件要求较高,制备要求仪器较为昂贵,从而导致生产成本较高的缺点。
技术实现思路
1、针对上述存在的技术局限性,本申请提出了一种含有改良鱼精蛋白与反义核酸的复合体系及其制备方法和应用;能够更好的提高反义核酸在核酸药物制备过程中的稳定性和靶向性,进而能够开发出以更低用量抑制疾病基因的表达、且能够安全广泛地在疾病治疗中使用的新的核酸药物,其克服了
技术介绍
中提到的不足和缺陷。
2、为实现上述目的,本申请采用了以下技术方案:
3、本申请的专利技术点是提供一种复合体系,所述复合体系中包含有改良鱼精蛋白与反义核酸;所述改良鱼精蛋白是以来源于鱼类成熟精子的鱼精蛋白为原料,未经过化学修饰或经一种或多种化学修饰的方式制备或合成的;所述反义核酸包括一种或多种具有治疗作用的反义核酸。
4、可
5、鱼精蛋白为鱼类精子的组蛋白,其结构序列稳定。
6、可选地,上述的一种复合体系,所述化学修饰选自硫代修饰、甲基化修饰、乙酰化修饰中的至少一种。
7、可选地,上述的一种复合体系,所述鱼精蛋白上未与配体连接,或与至少一种配体连接;所述配体优选为磷脂、单糖、糖醛酸、寡糖、多糖、适配子、抗体分子、抗体片段、嵌合抗体、多肽、天然产生的受体表面结合物、小分子化合物中的至少一种。
8、可选地,上述的一种复合体系,所述改良鱼精蛋白的结构为:配体通过物理作用和/或化学反应与鱼精蛋白连接,其中物理作用包括但不限于电荷相互作用、配位相互作用;化学反应包括但不限于使用以连接为目的的化学试剂分别与鱼精蛋白和配体进行反应。
9、可选地,上述的一种复合体系,所述物理作用包括但不限于电荷相互作用、配位相互作用;所述化学反应包括但不限于使用以连接为目的的化学试剂分别与鱼精蛋白和配体进行反应。
10、可选地,上述的一种复合体系,所述反义核酸包括核糖核酸序列、脱氧核糖核酸序列、核糖核酸与脱氧核糖核酸的嵌合体序列中的一种或多种。
11、可选地,上述的一种复合体系,所述反义核酸的序列中,至少一个核苷酸的核糖部分和/或磷酸酯键部分上进行了化学修饰;所述核苷酸上磷酸酯键部分的化学修饰为硫代修饰;所述核苷酸上核糖部分的化学修饰为2-ome、2’-ochchome或2’-f修饰;所述核苷酸的5’末端和/或3’末端含有或不含有化学修饰,所述化学修饰包括氨基化修饰、羧基化修饰、巯基化修饰或n-乙酰半乳糖胺修饰。
12、本申请的第二个专利技术点是提供了上述复合体系的制备方法,包括以下步骤:
13、s1.合成/制备改良鱼精蛋白,并将其制备成水溶液;
14、s2.在反义核酸水溶液中边搅拌边逐滴加入改良鱼精蛋白水溶液,静置反应后真空冷冻干燥,得到纳米粒粉末复合体系。
15、本申请的第三个专利技术点是提供了上述的一种复合体系、上述制备方法制备得到的复合体系在制备具有治疗作用的核酸药物中的应用。
16、复合体系还可以由改良鱼精蛋白与反义核酸通过电荷相互作用组成;其中,反义核酸与改良鱼精蛋白的质量比为1:(0.5-30),优选为1:4;电荷相互作用即为静电作用自发组装,采用此方法能够形成纳米粒,其粒径范围为20-40nm。
17、改良鱼精蛋白为巨噬细胞靶向性配基修饰的鱼精蛋白,鱼精蛋白来源于鱼类成熟精子,核酸可以tnf-α反义寡核苷酸为代表性核酸,由dna合成仪按照序列合成。将改良鱼精蛋白与核酸在水溶液中自发组装形成的纳米粒经冷冻干燥后保存,使用前重悬于生理盐水中即得灌肠剂,可用于贮袋炎的治疗,经肠道吸收后特异性作用于肠道巨噬细胞,阻断肠道部位tnf-α的合成,治疗肠道炎症。
18、与现有技术相对比,本申请具有以下优点:本申请提供的一种含有改良鱼精蛋白与反义核酸的复合体系及其制备方法和应用,核酸药物包括反义核酸(aso)、干扰rna、微小rna等,作为一种新型的抑制基因表达的技术,给疾病治疗带来了新的契机和全新的治疗理念。核酸药物已被广泛用于疾病治疗与研究,并取得了较好的效果,然而核酸药物不稳定性、免疫原性、细胞摄取效率低、内吞体逃逸难等缺陷都限制了核酸药物作为一种新的治疗模式的有效性。本专利技术的改良鱼精蛋白与反义核酸形成复合体系可以有效提高核酸药物的稳定性和细胞摄取效率,增强核酸药物治疗效果。
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1.一种复合体系,其特征在于,所述复合体系中包含有改良鱼精蛋白与反义核酸;所述改良鱼精蛋白是以来源于鱼类成熟精子的鱼精蛋白为原料,未经过化学修饰或经一种或多种化学修饰的方式制备或合成的;所述反义核酸包括一种或多种具有治疗作用的反义核酸。
2.根据权利要求1所述的一种复合体系,其特征在于,所述鱼精蛋白来源于鲑鱼、鳟鱼、鲱鱼、三文鱼的成熟精子。
3.根据权利要求2所述的一种复合体系,其特征在于,所述反义核酸的化学修饰选自硫代修饰、甲基化修饰、乙酰化修饰中的至少一种。
4.根据权利要求3所述的一种复合体系,其特征在于,所述鱼精蛋白上未与配体连接,或与至少一种配体连接;所述配体优选为磷脂、单糖、糖醛酸、寡糖、多糖、适配子、抗体分子、抗体片段、嵌合抗体、多肽、天然产生的受体表面结合物、小分子化合物中的至少一种。
5.根据权利要求1-4任意一项所述的一种复合体系,其特征在于,所述改良鱼精蛋白的结构为:配体通过物理作用和/或化学反应与鱼精蛋白连接,其中物理作用包括但不限于电荷相互作用、配位相互作用;化学反应包括但不限于使用以连接为目的的化学试剂分
6.根据权利要求5所述的一种复合体系,其特征在于,所述物理作用包括但不限于电荷相互作用、配位相互作用;所述化学反应包括但不限于使用以连接为目的的化学试剂分别与鱼精蛋白和配体进行反应。
7.根据权利要求6所述的一种复合体系,其特征在于,所述反义核酸包括核糖核酸序列、脱氧核糖核酸序列中的一种或多种。
8.根据权利要求7所述的一种复合体系,其特征在于,所述反义核酸的序列中,至少一个核苷酸的核糖部分和/或磷酸酯键部分上进行了化学修饰;所述核苷酸上磷酸酯键部分的化学修饰为硫代修饰;所述核苷酸上核糖部分的化学修饰为2-OMe、2’-OCHCHOMe或2’-F修饰;所述核苷酸的5’末端和/或3’末端含有或不含有化学修饰,所述化学修饰包括氨基化修饰、羧基化修饰、巯基化修饰或N-乙酰半乳糖胺修饰。
9.权利要求1-8任意一项所述的一种复合体系的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
10.权利要求1-8任意一项所述的一种复合体系、权利要求9所述的制备方法制备得到的复合体系在制备具有治疗作用的核酸药物中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种复合体系,其特征在于,所述复合体系中包含有改良鱼精蛋白与反义核酸;所述改良鱼精蛋白是以来源于鱼类成熟精子的鱼精蛋白为原料,未经过化学修饰或经一种或多种化学修饰的方式制备或合成的;所述反义核酸包括一种或多种具有治疗作用的反义核酸。
2.根据权利要求1所述的一种复合体系,其特征在于,所述鱼精蛋白来源于鲑鱼、鳟鱼、鲱鱼、三文鱼的成熟精子。
3.根据权利要求2所述的一种复合体系,其特征在于,所述反义核酸的化学修饰选自硫代修饰、甲基化修饰、乙酰化修饰中的至少一种。
4.根据权利要求3所述的一种复合体系,其特征在于,所述鱼精蛋白上未与配体连接,或与至少一种配体连接;所述配体优选为磷脂、单糖、糖醛酸、寡糖、多糖、适配子、抗体分子、抗体片段、嵌合抗体、多肽、天然产生的受体表面结合物、小分子化合物中的至少一种。
5.根据权利要求1-4任意一项所述的一种复合体系,其特征在于,所述改良鱼精蛋白的结构为:配体通过物理作用和/或化学反应与鱼精蛋白连接,其中物理作用包括但不限于电荷相互作用、配位相互作用;化学反应包括但不限于使用以连接为目的的化学试剂分...
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