【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、趋化因子是将巨噬细胞、t细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和嗜中性粒细胞吸引到炎症位点的各种细胞释放的趋化性细胞因子(评论于schall,cytokine[细胞因子],3:165-183(1991)；schall等,curr.opin.immunol.[免疫学目前视点]6:865-873(1994)；以及murphy,rev.immun.[免疫学评论],12:593-633(1994)中)。除了刺激趋化作用之外，反应细胞中的趋化因子还可以选择性地诱导其他变化，包括细胞形状的变化、细胞内游离钙离子([ca2+])浓度的瞬间升高、颗粒胞吐、整合素上调、生物活性脂质(例如，白三烯)的形成以及呼吸爆发(与白细胞激活相关联)。因此，趋化因子是炎症反应的早期触发物，导致炎症介质释放、趋化作用和外渗到感染或炎症位点。
2、存在两类主要的趋化因子：cxc(α)和cc(β)，这取决于前两个半胱氨酸被单个氨基酸分开(c-x-c)还是相邻(c-c)。α-趋化因子，如白细胞介素-8(il-8)、嗜中性粒细胞激活蛋白-2(nap-2)和黑色素瘤生长刺激活性蛋白(mgsa)主要对于嗜中性粒细胞是趋化性的，而β-趋化因子，如rantes、mip-la、mip-lb、单核细胞趋化蛋白-l(mcp-l)、mcp-2、mcp-3和嗜酸性粒细胞趋化因子对于巨噬细胞、t-细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞是趋化性的(deng等,nature[自然],381:661-666(1996))。趋化因子结合了属于g-蛋白偶联的七跨膜结构域蛋白家族的特异
3、在结合它们的同源配体时，趋化因子受体通过相关联的三聚g蛋白转导细胞内信号，导致细胞内钙浓度的迅速增加。存在至少十一种结合或应答于β-趋化因子的人趋化因子受体以及至少七种与α趋化因子结合的人趋化因子受体。另外，cx3cr1(分形趋化因子(fractalkine)受体)可以与分形趋化因子结合，该趋化因子通过前两个半胱氨酸之间的一连串三个氨基酸区分。趋化因子受体已经被认为是炎症和免疫调节的障碍和疾病的重要介质，这些障碍和疾病包括哮喘和过敏性疾病，以及自身免疫性病状如类风湿性关节炎和动脉粥样硬化。
4、已知ccr6首先在b细胞、il17分泌t细胞、调控t细胞和树突细胞中表达，并且对其同源配体ccl20(mip-3α)显示出强结合。ccr6在大约30％-60％的成人外周血效应子/记忆cd4+t细胞中表达。ccr6涉及白细胞归巢至炎症组织，特别是皮肤和肺，并且在几乎所有的具有皮肤归巢表型的t细胞，cla+t细胞上共表达。因此，ccr6可能是白细胞参与其中的皮肤病状中的重要参与者。
5、ccr6表达以下列方式与银屑病相联系。在人中，外周血中的绝大多数皮肤归巢cd4t细胞以更大程度的ccl20-介导的趋化作用表达ccr6，该趋化作用发生于自银屑病患者分离的t细胞中(homey等,ji[免疫学杂志],2000)。在几种炎症疾病中，il17分泌细胞是中枢剂(central agent)。t细胞如γδt细胞和th17 t细胞在激活之后产生il17。il17的致病效应与诸如以下的人疾病相关联：类风湿性关节炎(patel dd等,ann rheum dis[风湿病年鉴]2013)、多发性硬化(zepp j、wu l和x li trends immunol[免疫学趋势]2011)、和银屑病(martin da等,j invest dermatol[皮肤病学研究杂志]2012)。il17与银屑病之间的强有力联系的证据包括全基因组关联研究，这些研究表明银屑病与il17信号传导通路的上游基因(il-23)或下游基因(nfκb)以及在临床环境中靶向il17的功效之间的强烈相关(martin da等,j.invest dermat.[皮肤病学研究杂志]2012；papp等,nejm[新英格兰医学杂志],2012；papp等,nejm[新英格兰医学杂志],2012)。除了增强的ccl20-介导的趋化作用之外，当与健康对照相比时，自银屑病患者分离的ccr6+t细胞优先分泌il-17a、il22、和tnfα(kagami等,j.invest.dermatol.[皮肤病学研究杂志],2010)。最终，ccl20 mrna在病灶性银屑病皮肤样本中上调(homey等,ji[免疫学杂志],2000；dieu-nosjean等,jem[实验医学杂志],2000)。在小鼠中，ccr6基因敲除小鼠免于il-23驱动的银屑病侵害。因此，大量在小鼠和男性二者中的证据表明ccr6阻滞在银屑病和银屑病样模型中的保护性作用。
6、最近研究ccr6抑制剂化合物的工作描述于tawaraishi等，bioorg.med.chem.lett.[生物有机与药物化学快报]28:3067-3072(2018)中。
7、鉴于ccr6的临床重要性，对调节ccr6功能的化合物的识别代表了开发新治疗剂的有吸引力的途径。本文提供了此类化合物及其使用方法。
技术实现思路
1、本文描述了具有式(i)的化合物：
2、
3、其中ar1、x、y、z、环a、下标m、r3和r4具有以下详述中提供的含义。这些化合物在至少部分地由ccr6调节的疾病或病症的治疗中有用。
4、还提供了具有式(i)的化合物的药物组合物。
5、本披露中进一步提供了用于合成具有式(i)的化合物的制备方法，以及在该制备中有用的选择的中间体。
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1.一种具有式(I)的化合物：
2.一种具有式(I)的化合物：
3.如权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物或旋转异构体，其中，Y是具有0至4个选自N、O和S的杂原子作为环顶点的双环9元或10元稠合芳香族或杂芳香族环，并且其被0至5个R2取代。
4.如权利要求3所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物或旋转异构体，其中Y是选自由以下项组成的组的双环9元或10元稠合芳香族或杂芳香族环：
5.如权利要求3所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物或旋转异构体，其中Y是选自由以下项组成的组的双环9元或10元稠合芳香族或杂芳香族环：
6.如权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物或旋转异构体，其中，Y是具有1或2个选自N、O和S的杂原子作为环顶点的4元至7元单环杂环，并且其被0至5个R2取代。
7.如权利要求6所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物或旋转异构体，其中Y是
8.如权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物或旋转异构体，其中，Y是具有1至4个选自N、O和S的杂原子作为环顶点的6元至12元稠合或桥接杂环，并且其被0至6个R2取代。
9.如权利要求8所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物或旋转异构体，其中Y是选自由以下项组成的组的6元至12元稠合或桥接杂环：
10.如权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物或旋转异构体，其中，Y是具有0至4个选自N、O和S的杂原子作为环顶点的7元至12元螺杂环，并且其被0至6个R2取代。
11.如权利要求10所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物或旋转异构体，其中Y是选自由以下项组成的组的7元至12元螺杂环：
12.如权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中Ar1是吡啶基，其被从1至3个R1取代基取代。
13.如权利要求1至11中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物或旋转异构体，其中R3是H，Z是O，并且X是N。
14.如权利要求1至13中任一项所述的化合物，其具有式(Ia1)：
15.如权利要求14所述的化合物，其中Y选自由以下项组成的组：
16.如权利要求14所述的化合物，其中Y选自由以下项组成的组：
17.如权利要求14所述的化合物，其中Y选自由以下项组成的组：
18.如权利要求14所述的化合物，其中Y选自由以下项组成的组：
19.如权利要求1或2所述的化合物，其选自由表1、2或3的化合物组成的组。
20.一种药物组合物，该药物组合物包含如权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物或旋转异构体以及药学上可接受的赋形剂。
21.一种治疗至少部分地由CCR6调节的疾病或病症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用如权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物或旋转异构体；或如权利要求20所述的药物组合物。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述疾病或病症是炎症疾病或病症。
23.如权利要求21所述的方法，其中所述疾病或病症是特应性皮炎或银屑病。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种具有式(i)的化合物：
2.一种具有式(i)的化合物：
3.如权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、n-氧化物或旋转异构体，其中，y是具有0至4个选自n、o和s的杂原子作为环顶点的双环9元或10元稠合芳香族或杂芳香族环，并且其被0至5个r2取代。
4.如权利要求3所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、n-氧化物或旋转异构体，其中y是选自由以下项组成的组的双环9元或10元稠合芳香族或杂芳香族环：
5.如权利要求3所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、n-氧化物或旋转异构体，其中y是选自由以下项组成的组的双环9元或10元稠合芳香族或杂芳香族环：
6.如权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、n-氧化物或旋转异构体，其中，y是具有1或2个选自n、o和s的杂原子作为环顶点的4元至7元单环杂环，并且其被0至5个r2取代。
7.如权利要求6所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、n-氧化物或旋转异构体，其中y是选自由以下项组成的组的4元至7元单环杂环：
8.如权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、n-氧化物或旋转异构体，其中，y是具有1至4个选自n、o和s的杂原子作为环顶点的6元至12元稠合或桥接杂环，并且其被0至6个r2取代。
9.如权利要求8所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、n-氧化物或旋转异构体，其中y是选自由以下项组成的组的6元至12元稠合或桥接杂环：
10.如权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、n-氧化物或旋转异构体，其中，y是具有0至4个选自...
【专利技术属性】
技术研发人员：P·张，D·R·马歇尔，H·S·罗斯，A·哈兰德，
申请(专利权)人：坎莫森特里克斯公司，
类型：发明
国别省市：
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