【技术实现步骤摘要】
专利
本专利技术涉及抗体或抗原结合抗体片段与喜树碱如sn-38的免疫缀合物的治疗用途，所述免疫缀合物靶向人受试者中的各种癌细胞的能力得以改进。在优选实施方案中，抗体及治疗性部分经由提高治疗功效的细胞内可裂解的键连接。在更优选的实施方案中，免疫缀合物是以使治疗效果达到最佳的特定剂量和/或特定施用方案来施用的。用于本文所公开的人治疗用途的sn-38缀合抗体的最佳剂量和施用方案显示从动物模型研究中不能预测到的出乎意料的优良功效，从而允许有效治疗耐受标准抗癌疗法(包括母体化合物，依立替康(cpt-11))的癌症。
技术介绍
0、专利技术背景
1、多年来在特异性地靶向药物疗法的领域中科学家的一个目标是使用单克隆抗体(mab)来特定递送毒性试剂到人癌症。已经开发了肿瘤相关mab与合适的毒性试剂的缀合物，但是在人的癌症疗法中已经取得了各式各样的成功，并且实际上没有应用在如感染性及自体免疫疾病的其它疾病中。毒性试剂最通常是化学治疗性药物，虽然发射颗粒的放射性核素或细菌或植物毒素也已与mab缀合，尤其用于癌症疗法(sharkey和goldenberg,cacancer j clin.2006年7月-8月；56(4):226-243)并且更近来，将放射性免疫缀合物用于某些感染性疾病的临床前疗法中(dadachova和casadevall,q j nucl med molimaging2006；50(3):193-204)。
2、使用mab-化学治疗性药物缀合物的优点在于：(a)化学治疗性药物本身在结构上被明确定义；(b
3、喜树碱(cpt)及其衍生物是一类有效的抗肿瘤剂。依立替康(又称为cpt-11)及拓扑替康是cpt类似物，其是被批准的癌症治疗剂(iyer和ratain,cancerchemother.phamacol.42:s31-s43(1998))。cpt通过经由使拓扑异构酶i-dna复合物稳定来抑制拓扑异构酶i酶，从而发挥作用(liu,等人the camptothecins:unfolding theiranticancer potential,liehr j.g.,giovanella,b.c.和verschraegen(编著),ny acadsci.,ny 922:1-10(2000))。cpt在缀合物的制备中带来了特殊问题。一个问题是大多数cpt衍生物在含水缓冲液中的不溶性。其次，cpt提供对于缀合至大分子的结构修饰的特别挑战。例如，cpt本身仅在环e中含有叔羟基。在cpt的情况下羟基官能团必须偶联至适用于随后的蛋白缀合的接头；并且在有效的cpt衍生物如sn-38、化学治疗性cpt-11的活性代谢物及其它含有c-10-羟基的衍生物如拓扑替康和10-羟基-cpt中，酚羟基在c-10位置处的存在使得必需的c-20-羟基衍生作用复杂化。第三，喜树碱的e环的δ-内酯部分在生理条件下的不稳定性导致抗肿瘤效力大大降低。因此，进行缀合方案以便在7或更低的ph下进行其以避免内酯环打开。然而，具有胺反应性基团如活性酯的双官能cpt的缀合通常需要8或更大的ph。第四，细胞内可裂解部分优选地并入连接cpt与抗体或其它结合部分的接头/间隔物中。
4、存在制备及施用抗体-cpt缀合物如抗体-sn-38缀合物的更有效方法的需要。优选地，所述方法包括使得用于人患者的治疗用途的抗体-cpt缀合物的功效最大化且使得毒性最小化的最佳给药及施用方案。
技术实现思路
0、专利技术概述
1、除非另外明确地说明，如本文所用的缩写“cpt”可以是指喜树碱或其任何衍生物，如sn-38。本专利技术通过提供用于制备和施用cpt抗体免疫缀合物的改进的方法及组合物来解决在本领域中未实现的需要。优选地，所述喜树碱是sn-38。所公开的方法及组合物适用于治疗耐受其它形式的疗法或对其反应较小的多种疾病及病状，并且可以包括针对其用于选择性靶向的合适的抗体或抗原结合抗体片段可产生、或可获得或已知的疾病。可用本专利技术的免疫缀合物治疗的优选疾病或病状包括例如癌症或由感染性有机体所引起的疾病。
2、优选地，靶向部分是抗体、抗体片段、双特异性或其它多价抗体、或其它基于抗体的分子或化合物。所述抗体可以具有各种同种型，优选地人igg1、igg2、igg3或igg4，更优选地包括人igg1铰链及恒定区序列。抗体或其片段可以是嵌合的人-小鼠、嵌合的人-灵长类动物、人源化(人构架及鼠科高变(cdr)区)、或完全人抗体以及其变型，如一半igg4抗体(称为“单抗体(unibody)”)，如由van der neut kolfschoten等人(science 2007；317:1554-1557)所描述。更优选地，抗体或其片段可被设计或选择以包含属于特定同种异型的人恒定区序列，这可以造成在向人受试者施用免疫缀合物时降低的免疫原性。供施用的优选同种异型包括非g1m1同种异型(ng1m1)，如g1m3、g1m3,1、g1m3,2或g1m3,1,2。更优选地，同种异型选自由以下组成的组：ng1m1、g1m3、ng1m1,2及km3同种异型。
3、使用的抗体可以结合至本领域中已知的任何疾病相关抗原。举例来说，当疾病病况是癌症时，由肿瘤细胞表达或另外与肿瘤细胞有关的许多抗原在本领域中是已知的，包括但不限于碳酸酐酶ix、α-甲胎蛋白(afp)、α-辅肌动蛋白-4、a3、对a33抗体有特异性的抗原、art-4、b7、ba 733、bage、bre3-抗原、ca125、camel、cap-1、casp-8/m、、cccl19、cccl21、cd1、cd1a、cd2、cd3、cd4、cd5、cd8、cd11a、cd14、cd15、cd16、cd18、cd19、cd20、cd21、cd22、cd23、cd25、cd29、cd30、cd32b、cd33、cd37、cd38、cd40、cd40l、cd44、cd45、cd46、cd52、cd54、cd55、cd59、cd64、cd66a-e、cd67、cd70、cd70l、cd74、cd79a、cd80、cd83、cd95、cd126、cd132、cd133、cd138、cd147、cd154、cdc27、cdk-4/m、cdkn2a、ctla-4、cxcr4、cxcr7、cxcl12、hif-1α、结肠特异性抗原-p(csap)、cea(ceacam5)、ceacam6、c-met、dam、egfr、egfrviii、egp-1(trop-2)、egp-2、elf2-m、ep-cam、成纤维细胞生长因子(fgf)、flt-1、f本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.包含缀合至hRS7(抗TROP-2)抗体或其抗原结合片段的SN-38的免疫缀合物在制备用于治疗人受试者中肺癌的药物中的用途，其中所述免疫缀合物是以在4mg/kg与24mg/kg之间的剂量施用，其中所述癌症是转移性肺癌并且所述人受试者在施用所述免疫缀合物之前卡铂、贝伐单抗、依托泊苷、拓扑替康、多西他赛或吉西他滨疗法对其无效。
2.如权利要求1所述的用途，其中所述剂量选自由以下组成的组：4mg/kg、6mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、12mg/kg、16mg/kg和18mg/kg。
3.如权利要求1所述的用途，其中所述治疗造成至少15％、至少20％、至少30％或至少40％的肿瘤尺寸的减小。
4.如权利要求1所述的用途，其中所述癌症是耐受依立替康的。
5.如权利要求1所述的用途，其中所述剂量是在8mg/kg与10mg/kg之间。
6.如权利要求1所述的用途，进一步包括缩小尺寸或消除转移。
7.如权利要求1所述的用途，其中所述癌症难以用其它疗法医治但对所述免疫缀合物有反应。
8
9.如权利要求8所述的用途，其中所述接头是CL2A并且所述免疫缀合物的结构是MAb-CL2A-SN-38
10.如权利要求9所述的用途，其中在MAb-CL2A-SN-38中SN-38的10-羟基位置是使用‘COR’部分的10-O-酯或10-O-碳酸酯衍生物；其中“CO”是羰基且“R”是选自以下的基团：(i)N,N-二取代的氨基烷基“N(CH3)2-(CH2)n-”，其中n是1-10并且其中末端氨基任选地呈季盐形式；(ii)烷基残基“CH3-(CH2)n-”，其中n是0-10；(iii)烷氧基部分“CH3-(CH2)n-O-”，其中n是0-10；(iv)“N(CH3)2-(CH2)n-O-”，其中n是2-10；或(v)“R1O-(CH2-CH2-O)n-CH2-CH2-O-”，其中R1是乙基或甲基并且n是值为0-10的整数。
11.如权利要求1所述的用途，其中存在6个或更多个附接于每个抗体分子的SN-38分子。
12.如权利要求1所述的用途，其中所述抗体是IgG1或IgG4抗体。
13.如权利要求1所述的用途，其中所述抗体具有选自由以下组成的组的同种异型：G1m3、G1m3,1、G1m3,2、G1m3,1,2、nG1m1、nG1m1,2及Km3同种异型。
14.如权利要求1所述的用途，其中所述免疫缀合物剂量是以具有选自由以下组成的组的周期的方案每周向所述人受试者施用一次或两次：(i)每周；(ii)每隔一周；(iii)一周疗法，然后是二、三或四周停药；(iv)两周疗法，然后是一、二、三或四周停药；(v)三周疗法，然后是一、二、三、四或五周停药；(vi)四周疗法，然后是一、二、三、四或五周停药；(vii)五周疗法，然后是一、二、三、四或五周停药；以及(viii)每月。
15.如权利要求14所述的用途，其中所述周期重复4、6、8、10、12、16或20次。
16.如权利要求1所述的用途，其中所述免疫缀合物是与一种或多种选自由以下组成的组的治疗方式组合施用：非缀合抗体、放射性标记的抗体、药物-缀合的抗体、毒素-缀合的抗体、基因疗法、化学疗法、治疗性肽、细胞因子疗法、寡核苷酸、局部放射疗法以及手术。
17.如权利要求16所述的用途，其中所述药物、毒素或化学疗法选自由以下组成的组：5-氟尿嘧啶、阿法替尼、阿普立定、阿扎立平、阿那曲唑、蒽环类、阿西替尼、AVL-101、AVL-291、苯达莫司汀、博来霉素、硼替佐米、博舒替尼、苔藓抑素-1、白消安、卡奇霉素、喜树碱、卡铂、10-羟基喜树碱、卡莫司汀、塞来昔布、苯丁酸氮芥、顺铂(CDDP)、Cox-2抑制剂、伊立替康(CPT-11)、SN-38、克拉屈滨、喜树碱类、环磷酰胺、克唑替尼、阿糖胞苷、达卡巴嗪、达沙替尼、dinaciclib、多西紫杉醇、放线菌素D、柔红霉素、阿霉素、2-吡咯啉阿霉素(2P-DOX)、氰基-吗啉代阿霉素、葡糖苷酸阿霉素、葡糖苷酸表柔比星、埃罗替尼、雌莫司汀、表鬼臼毒素、恩替诺特、雌激素受体结合剂、依托泊苷(VP16)、葡糖苷酸依托泊苷、磷酸依托泊苷、依西美坦、芬戈莫德、黄酮吡啶酚、氟尿苷(FUdR)、3',5'-O-二油酰基-FudR(FUdR-dO)、氟达拉滨、氟他胺、法呢基-蛋白转移酶抑制剂、福他替尼、ganetespib、GDC-0834、GS-1101、吉非替尼、吉西他滨、羟基脲、依鲁替尼、伊达比星、idel...
【技术特征摘要】
1.包含缀合至hrs7(抗trop-2)抗体或其抗原结合片段的sn-38的免疫缀合物在制备用于治疗人受试者中肺癌的药物中的用途，其中所述免疫缀合物是以在4mg/kg与24mg/kg之间的剂量施用，其中所述癌症是转移性肺癌并且所述人受试者在施用所述免疫缀合物之前卡铂、贝伐单抗、依托泊苷、拓扑替康、多西他赛或吉西他滨疗法对其无效。
2.如权利要求1所述的用途，其中所述剂量选自由以下组成的组：4mg/kg、6mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、12mg/kg、16mg/kg和18mg/kg。
3.如权利要求1所述的用途，其中所述治疗造成至少15％、至少20％、至少30％或至少40％的肿瘤尺寸的减小。
4.如权利要求1所述的用途，其中所述癌症是耐受依立替康的。
5.如权利要求1所述的用途，其中所述剂量是在8mg/kg与10mg/kg之间。
6.如权利要求1所述的用途，进一步包括缩小尺寸或消除转移。
7.如权利要求1所述的用途，其中所述癌症难以用其它疗法医治但对所述免疫缀合物有反应。
8.如权利要求1所述的用途，其中在sn-38与所述抗体之间存在接头。
9.如权利要求8所述的用途，其中所述接头是cl2a并且所述免疫缀合物的结构是mab-cl2a-sn-38
10.如权利要求9所述的用途，其中在mab-cl2a-sn-38中sn-38的10-羟基位置是使用‘cor’部分的10-o-酯或10-o-碳酸酯衍生物；其中“co”是羰基且“r”是选自以下的基团：(i)n,n-二取代的氨基烷基“n(ch3)2-(ch2)n-”，其中n是1-10并且其中末端氨基任选地呈季盐形式；(ii)烷基残基“ch3-(ch2)n-”，其中n是0-10；(iii)烷氧基部分“ch3-(ch2)n-o-”，其中n是0-10；(iv)“n(ch3)2-(ch2)n-o-”，其中n是2-10；或(v)“r1o-(ch2-ch2-o)n-ch2-ch2-o-”，其中r1是乙基或甲基并且n是值为0-10的整数。
11.如权利要求1所述的用途，其中存在6个或更多个附接于每个抗体分子的sn-38分子。
12.如权利要求1所述的用途，其中所述抗体是igg1或igg4抗体。
13.如权利要求1所述的用途，其中所述抗体具有选自由以下组成的组的同种异型：g1m3、g1m3,1、g1m3,2、g1m3,1,2、ng1m1、ng1m1,2及km3同种异型。
14.如权利要求1所述的用途，其中所述免疫缀合物剂量是以具有选自由以下组成的组的周期的方案每周向所述人受试者施用一次或两次：(i)每周；(ii)每隔一周；(iii)一周疗法，然后是二、三或四周停药；(iv)两周疗法，然后是一、二、三或四周停药；(v)三周疗法，然后是一、二、三、四或五周停药；(vi)四周疗法，然后是一、二、三、四或五周停药；(vii)五周疗法，然后是一...
【专利技术属性】
技术研发人员：S·V·戈文丹，D·M·戈登伯格，
申请(专利权)人：免疫医疗公司，
类型：发明
国别省市：
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