组合物和传递药剂的方法技术

一种包含药剂和药用载体的药物组合物，其中所述药用载体包含以有效降低一种或多种将所述药物组合物给药于人的副作用的量的清蛋白，且其中所述药用载体以有效抑制药物组合物中的微生物生长的量包含去铁胺。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】组合物和传递药剂的方法对相关专利申请的交叉引用本专利申请要求在2002年12月9日提出的美国临时专利申请60/432,317、在2003年12月3日提出的美国临时专利申请(律师备案号225519)、在2003年12月4日提出的美国临时专利申请(律师备案号225549)和在2003年12月5日提出的美国临时专利申请(律师备案号225585)的利益。专利
本专利技术涉及用于肠胃外或其他内部使用、包含药物活性剂的药物组合物，其与可获的类似药物制剂比较时具有降低在给药时某些不希望有的副作用的效果。专利技术背景公认许多用于肠胃外使用的药物，特别是静脉内给药的那些，导致不希望有的副作用如静脉刺激，静脉炎，注射时的烧灼感和疼痛，静脉血栓形成，外渗和其它给药相关的副作用。这些药物中的许多不溶于水，因此与增溶剂、表面活性剂、溶剂和/或乳化剂配制，当给药于患者时这些增溶剂、表面活性剂、溶剂和/或乳化剂是刺激性的、变应性的或有毒的(参见例如，Briggs等，Anesthesis 37，1099(1982)，和Waugh等，Am.J.Hosp.Pharmacists，48，1520(1991))。经常，存在于制剂中的游离药物在给药后诱导疼痛或刺激。例如，在作为晚期非小细胞肺癌的一线化学疗法接受外周静脉给药异环磷酰胺和长春瑞滨的患者中，患者中的50％观察到了静脉炎。(参见例如Vallejo等，Am.J.Clin.Oncol.，19(6)，584-8(1996))。此外，已经显示万古霉素诱导副作用如静脉炎(参见例如，Lopes Rocha等，Braz.J.Infect.Dis.，6(4)，196-200(2002))。在实体瘤患者中使用顺铂、吉西他滨和-->SU5416已经导致不利事件如深度静脉血栓形成和静脉炎(参见例如，Kuenen等，J.Clin.Oncol.，20(6)，1657-67(2002))。另外，丙泊酚(一种麻醉剂)在注射时可以诱导疼痛，烧灼感和静脉刺激，特别是当作为卵磷脂稳定的脂肪乳剂给药时(参见例如，Tan等，Anathesia，53，468-76，(1998))。其它显示给药相关副作用的药物包括例如泰素(紫杉醇)(参见例如，泰素的包装说明书I.V.)，codarone(盐酸胺碘酮)(参见例如，Codarone的包装说明书)，甲状腺激素T3或碘塞罗宁(可作为复方碘塞罗宁商购)，塞替派，博来霉素，和诊断放射造影剂。与制备注射用药物、特别是水不溶性药物相关的另一问题是确保无菌。通过在制备前将所有组分绝对消毒，接着通过在所有制备阶段中的绝对无菌技术可以完成药物乳剂/分散体的无菌制备。然而，这些方法耗时且昂贵。另外，在制备或贮存期间通过暴露于空气而氧化药物制剂可以导致例如降低的pH，药物降解，和变色，由此使药物制剂不稳定和/或减小了贮藏寿命。为了避免药物制剂与给药相关的副作用有关的问题，已经尝试代替的制剂。例如关于丙泊酚，降低丙泊酚诱导的疼痛的方法包括增加溶剂的脂肪含量(例如长链甘油三酸酯(LCT))，术前用药法，用非甾族药物预处理，局部麻醉，阿片样物质，加入利多卡因，加入环糊精，和微量过滤法(参见例如，Mayer等，Anaesthesist，45(11)，1082-4(1996)，Davies，等Anaesthesia，57，557-61(2002)，Doenicke，等，Anaesth.Analg.，82，472-4(1996)，Larsen等，Anaesthesitis，50，842-5(2001)，Lilley等，Anaesthesia，51，815-8(1996)，Bielen等，Anaesth.Analg.，80(5)，920-4(1996)，和Knibbe等，Br.J.Clin.Pharmacol.，47(6)，653-60(1999))。然而，这些制剂诱导其它副作用(例如心血管并发症)或导致丙泊酚制剂的不稳定。为了克服细菌污染的问题，已经用抗菌剂如EDTA等价物(如乙二胺四乙酸盐)、喷替酸盐或含亚硫酸盐的试剂开发丙泊酚制剂，或者将它们用较低pH配制(参见例如，美国专利5,714,520、5,731,355、5,731,356、6,028,108、6,100,302、6,147,122、6,177,477、6,399,087、6,469,069和国际专利申请号WO 99/39696)。然而，由于乙二胺四乙酸盐和喷替酸盐是金属离子螯合剂，它们具有从身体细胞中清除必需金属离子的危险潜力。此外，将亚硫酸盐-->加入药物制剂对儿科人群和对硫敏感的普通人群中的那些带来了潜在的不利作用。因此，仍需要降低或消除与肠胃外或体内给药药物有关的副作用的组合物和方法。还需要无菌的药物组合物和制备这种组合物的方法。另外，需要降低或消除药物制剂氧化以防止药物不稳定的药物组合物和方法。本专利技术提供这些组合物和方法。本专利技术的这些和其它优势以及另外的专利技术特征将从这里提供的本专利技术的描述中变得明显。专利技术概述本专利技术提供药物组合物的各种实施方案。各种实施方案中的一个，一些或所有性能可以在本专利技术不同的实施方案中发现并且仍然属于后附权利要求的范围内。本专利技术提供一种包含药剂和药用载体的药物组合物，其中所述药用载体包含蛋白质如清蛋白，更优选人血清清蛋白，其量有效降低一种或多种将药物组合物给药于人的副作用，且其中所述药用载体包含去铁胺，其量有效抑制药物组合物中的微生物生长。本专利技术还提供包含药剂和药用载体的药物组合物，其中所述药用载体包含蛋白质如清蛋白，其量有效降低一种或多种将药物组合物给药于人的副作用，且其中所述药用载体包含去铁胺，其量有效抑制药物组合物中的氧化。本专利技术提供降低一种或多种与将药物组合物给药于人相关的副作用的方法，该方法包含(a)向人给药包含药剂和药用载体的药物组合物，其中所述药用载体包含清蛋白和去铁胺。本专利技术还提供用于在药物组合物中抑制微生物生长，或抑制氧化，或抑制微生物生长和氧化的方法。这些方法包含制备包含药剂和药用载体的药物组合物，其中所述药用载体以有效抑制药物组合物中微生物生长的量或以有效抑制药物组合物氧化的量包含去铁胺。本专利技术还提供用于增强药剂向虚弱部位转运的方法，该方法包含向人给药包含药剂和药用载体的药物组合物，其中所述药用载体包含清蛋白，且其中清蛋白与药物组合物中的药剂的比率为约18∶1或更小。本专利技术进一步提供用于增强药剂与体外或体内细胞结合的方法，该方法包含向所述-->体外或体内细胞给药包含药剂和药用载体的药物组合物，其中所述药用载体包含清蛋白，且其中清蛋白与药物组合物中的药剂的比率为约18∶1或更小。本专利技术还提供包含药剂和药用载体的药物组合物，其中所述药用载体以有效增加药物向人虚弱部位转运的量包含清蛋白，且其中清蛋白与药剂的比率为约18∶1或更小。本专利技术进一步提供通过将所述药剂与蛋白质组合来增加药剂向体外或体内细胞转运的方法，其中所述蛋白质结合所述细胞上的特异细胞表面受体，其中所述蛋白质-药剂组合与所述受体的结合导致转运发生，且其中清蛋白与药剂的比率为约18∶1或更小。专利技术详述本专利技术提供一种包含药剂和药用载体的药物组合物，其中所述药用载体包含蛋白质如清蛋白，优选人血清清蛋白，其量有效降低一种或多种将本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种包含药剂和药用载体的药物组合物，其中所述药用载体包含以有效降低一种或多种将所述药物组合物给药于人的副作用的量的清蛋白，且其中所述药用载体以有效抑制药物组合物中的微生物生长的量包含去铁胺。2.权利要求1的药物组合物，其中所述药剂选自由下列各项组成的组：抗癌剂，麻醉剂，抗微管剂，用于治疗心血管病症的药剂，抗高血压药，抗炎药，抗关节炎剂，抗喘药，镇痛药，血管活性剂，免疫抑制剂，抗真菌剂，抗心率失常药，抗生素，和激素。3.权利要求2的药物组合物，其中所述药剂选自由下列各项组成的组：紫杉醇，多西他赛，紫杉烷类，喜树碱，丙泊酚，胺碘酮，环孢菌素，雷帕霉素，两性霉素，碘塞罗宁，埃坡霉素，秋水仙碱，甲状腺激素类，血管活性肠肽，皮质甾类，褪黑激素，他克莫司，麦考酚酸，和它们的衍生物。4.权利要求3的药物组合物，其中所述药剂是丙泊酚。5.权利要求1的药物组合物，其中所述药物组合物是液体并且包含约0.1重量％至约25重量％的清蛋白。6.权利要求5的药物组合物，其中所述药物组合物是液体并且包含约0.5重量％至约5重量％的清蛋白。7.权利要求5的药物组合物，其中所述药物组合物被脱水。8.权利要求6的药物组合物，其中所述药物组合物被冻干。9.权利要求1的药物组合物，其中所述药物组合物包含去铁胺的甲磺酸盐。10.权利要求9的药物组合物，其中所述药物组合物是液体并且包含约0.0001重量％至约0.5重量％的甲磺酸去铁胺。11.权利要求10的药物组合物，其中所述药物组合物包含约0.1重量％的甲磺酸去铁胺。12.权利要求10的药物组合物，其中所述药物组合物被脱水。13.权利要求12的药物组合物，其中所述药物组合物被冻干。-->14.权利要求1的药物组合物，其中所述药物组合物是水包油型乳剂。15.权利要求5的药物组合物，其中所述药剂是丙泊酚。16.权利要求10的药物组合物，其中所述药剂是丙泊酚。17.权利要求9的药物组合物，其中所述药剂是丙泊酚，丙泊酚以约0.1重量％至约5重量％的量存在，清蛋白以约0.1重量％至约25重量％的量存在，和甲磺酸去铁胺以约0.0001重量％至约0.5重量％的量存在。18.一种包含药剂和药用载体的药物组合物，其中所述药用载体以有效降低一种或多种将所述药物组合物给药于人的副作用的量包含清蛋白，且其中所述药用载体以有效抑制药物组合物中的氧化的量包含去铁胺。19.一种降低一种或多种与将药物组合物给药于人相关的副作用的方法，该方法包含向人给药包含药剂和药用载体的药物组合物，其中所述药用载体包含清蛋白和去铁胺。20.权利要求19的方法，其中所述药剂选自由下列各项组成的组：抗癌剂，麻醉剂，抗微管剂，用于治疗心血管病症的药剂，抗高血压药，抗炎药，抗关节炎剂，抗喘药，镇痛药，血管活性剂，免疫抑制剂，抗真菌剂，抗心率失常药，抗生素，和激素。21.权利要求20的方法，其中所述药剂选自由下列各项组成的组：紫杉醇，多西他赛，紫杉烷类，喜树碱，丙泊酚，胺碘酮，环孢菌素，雷帕霉素，两性霉素，碘塞罗宁，埃坡霉素，秋水仙碱，甲状腺激素类，血管活性肠肽，皮质甾类，褪黑激素，他克莫司，麦考酚酸，和它们的衍生物。22.权利要求21的方法，其中所述药剂是丙泊酚。23.权利要求19的方法，其中所述药物组合物是液体并且包含约0.1重量％至约25重量％的清蛋白。24.权利要求23的方法，其中所述药物组合物是液体并且包含约0.5重量％至约5重量％的清蛋白。25.权利要求23的方法，其中所述药物组合物被脱水。26.权利要求25的方法，其中所述药物组合物被冻干。27.权利要求23的方法，其中所述药剂是丙泊酚。28.权利要求19的方法，其中所述药物组合物包含去铁胺的甲磺酸盐。29.权利要求28的方法，其中所述药物组合物是液体并且包含约-->0.0001重量％至约0.5重量％的甲磺酸去铁胺。30.权利要求29的方法，其中所述药物组合物包含约0.1重量％的甲磺酸去铁胺。31.权利要求29的方法，其中所述药物组合物被脱水。32.权利要求31的方法，其中所述药物组合物被冻干。33.权利要求29的方法，其中所述药剂是丙泊酚。34.权利要求28的方法，其中所述药剂是丙泊酚，丙泊酚以约0.1重量％至约5重量％的量存在，清蛋白以约0.1重量％至约25重量％的量存在，和甲磺酸去铁胺以约0.0001重量％至约0.5重量％的量存在。35.权利要求19的方法，其中将所述药物组合物通过静脉内给药、动脉内给药、肺内给药、口服给药、吸入、气管内给药、膀胱内给药、肌内给药、皮下给药、眼内给药、鞘内给药或透皮给药给药于人。36.权利要求19的方法，其中所述一种或多种副作用选自由下列各项组成的组：骨髓抑制，神经毒性，过敏，静脉刺激，炎症，静脉炎，疼痛，皮肤刺激，及其组合。37.一种用于抑制药物组合物中微生物生长的方法，该方法包含制备包含药剂和药用载体的药物组合物，其中所述药用载体包含以有效抑制药物组合物中的微生物生长的量的去铁胺。38.权利要求37的方法，其中所述药物组合物包含去铁胺的甲磺酸盐。39.权利要求38的方法，其中所述药物组合物是液体并且包含约0.0001重量％至约0.5重量％的甲磺酸去铁胺。40.权利要求39的方法，其中所述药物组合物包含约0.1重量％的甲磺酸去铁胺。41.权利要求39的方法，其中所述药物组合物被脱水。42.权利要求41的方法，其中所述药物组合物被冻干。43.权利要求37的方法，其中所述药物组合物另外包含清蛋白。44.一种抑制药物组合物氧化的方法，该方法包含制备包含药剂和药用载体的药物组合物，其中所述药用载体以有效抑制所述药物组合物的氧化的量包含去铁胺。45.权利要求44的方法，其中所述药物组合物包含去铁胺的甲磺酸盐。-->46.权利要求45的方法，其中所述药物组合物是液体并且包含约0.0001重量％至约0.5重量％的甲磺酸去铁胺。47.权利要求46的方法，其中所述药物组合物包含约0.1重量％的甲磺酸去铁胺。48.权利要求46的方法，其中所述药物组合物被脱水。49.权利要求48的方法，其中所述药物组合物被冻干。50.权利要求44的方法，其中所述药物...

【专利技术属性】
技术研发人员：N·P·德赛，A·杨，S·X·司，T·德，V·德留，P·宋祥，B·比尔斯·格里姆，姚强，
申请(专利权)人：美国生物科学公司，
类型：发明
国别省市：