【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药，具体涉及一种4-氨基-嘧啶并[2,3-d]吡咯衍生物及其制备方法和用途。
技术介绍
1、含fyve结构的磷酸肌醇3-磷酸-5-激酶(fyve domain-containingphosphatidylinositol 3-phosphate-5-kinase,pikfyve)是哺乳动物体内的一种磷脂酰肌醇脂质激酶，也叫做pipkiii。pikfyve通过直接催化磷脂酰肌醇-3-磷酸(phosphatidylinositol 3-phosphate,pi3p)生成磷脂酰肌醇-3,5-二磷酸(phosphatidylinositol-3,5-bisphosphate,pi(3,5)p2)或磷脂酰肌醇-5-磷酸(phosphatidylinositol-5-phosphate,pi5p)。pikfyve功能的缺失或抑制降低了pi(3,5)p2的细胞水平，而缺乏pi(3,5)p2的生物体通常充满增大的液泡。pikfyve在调节膜运输以及维持溶酶体功能中发挥关键作用，还参与内体转运、转录调控和免疫调节等重要细胞生物学功能。细胞内蛋白质聚集物的积累是许多散发性的神经退行性疾病的共同特征，如阿尔茨海默症和额颞叶痴呆中的tau蛋白，以及帕金森病中的α-突触核蛋白，这些蛋白质聚集物导致神经元死亡的。错误折叠的蛋白质就像朊病毒的“种子”，它们会侵入神经元内吞通路，破坏溶酶体的完整性，诱导内源性细胞蛋白的错误折叠，最终导致细胞死亡。最近的研究表明，pikfyve在这些神经退行性“种子”的内吞运输中的发挥的作用使其有可能成为一个
2、目前尚未有高选择性的pikfyve抑制剂上市，但是已有若干分子被报道。其中，momipp,apilimod、esk981、ym201636是具有代表性的几个化合物。然而，apilimod在前期针对克罗恩肠病及类风湿性关节炎的临床实验中表现出极低的血浆浓度和不理想的生物利用度，终止了临床试验，该分子针对als、非霍奇金淋巴瘤的ii期临床试验正在开展。esk981针对前列腺癌和肾细胞癌等ii临床试验也在进行中。而其他已报道的分子均处于临床前研究阶段或者仅作为分子工具进行基础研究。因此，发现高效、低毒、药物代谢性质优异的pikfyve抑制剂具有重要的临床应用价值和科学意义。
3、
技术实现思路
1、针对上述现有技术中存在的问题，本专利技术拟提供一种pikfyve抑制剂4-氨基-嘧啶并[2,3-d]吡咯衍生物及其制备方法和用途。
2、本专利技术要解决的第一个技术问题为：提供了一种4-氨基-嘧啶并[2,3-d]吡咯衍生物。其结构如式i所示：
3、
4、式i，
5、其中r1为进一步地，r2为f，甲氧基或甲基。
6、其中，上述4-氨基-嘧啶并[2,3-d]吡咯衍生物中，其结构包括：
7、
8、本专利技术还提供了一种上述4-氨基-嘧啶并[2,3-d]吡咯衍生物的制备方法，包括以下合成路线：
9、其中，cy为进一步地，r2为f，甲氧基或甲基。
10、本专利技术还提供了一种上述4-氨基-嘧啶并[2,3-d]吡咯衍生物药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、多晶型物，或其前药。
11、其中，所述4-氨基-嘧啶并[2,3-d]吡咯衍生物药学上可接受的盐中，包括与酸成盐，即通过母体化合物的游离碱与无机酸或有机酸的反应而得。
12、进一步的，所述的无机酸包括盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亚硫酸或高氯酸中的至少一种。
13、进一步的，所述的有机酸包括乙酸、丙酸、丙烯酸、草酸、(d)或(l)苹果酸、富马酸、马来酸、羟基苯甲酸、γ-羟基丁酸、甲氧基苯甲酸、邻苯二甲酸、甲磺酸、乙磺酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、扁桃酸、琥珀酸或丙二酸中的至少一种。
14、本专利技术所用的术语“药学上可接受的”是指在在合理的医学判断范围，能适于用来与人类和其他哺乳动物的组织接触，而没有不当毒性、刺激、过敏反应等，其在对受者给药时能直接或间接地提供本专利技术的化合物或化合物的前药。
15、其中，本专利技术的溶剂化物是指一个或多个溶剂分子与本专利技术的4-氨基-嘧啶并[2,3-d]吡咯衍生物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括水、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲基亚砜、乙酸乙酯或乙酸中的至少一种。
16、其中，本专利技术的水合物是指4-氨基-嘧啶并[2,3-d]吡咯衍生物药学上可接受的水合物。术语“水合物”表示进一步通过非共价分子间作用力结合化学计量或非化学计量的水的化合物。
17、本专利技术还提供了上述4-氨基-嘧啶并[2,3-d]吡咯衍生物药学上可接受的异构体。术语“异构体”是指化学组成相同但是原子或基团在空间排列上不同的化合物，包括非对映异构体、对映异构体、区域异构体、结构异构体、旋转异构体或互变异构体。
18、本专利技术还提供了上述4-氨基-嘧啶并[2,3-d]吡咯衍生物药学上可接受的多晶型物。术语“多晶型物”表示化合物或其复合物的固体结晶形式，其可以通过物理方法，例如x射线粉末衍射图或红外光谱进行表征。
19、本专利技术还提供了一种药物组合物，由式ⅰ所示的4-氨基-嘧啶并[2,3-d]吡咯衍生物及其盐、溶剂化物、水合物、异构体、多晶型物或其前药，添加药学上可以接受的辅助性成分制备而成的。
20、进一步的，所述的辅助性成分包括环糊精、精氨酸或葡甲胺。所述的环糊精选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、(c1-4烷基)-α-环糊精、(c1-4烷基)-β-环糊精、(c1-4烷基)-γ-环糊精、(羟基-c1-4烷基)-α-环糊精、(羟基-c1-4烷基)-β-环糊精、(羟基-c1-4烷基)-γ-环糊精、(羧基-c1-4烷基)-α-环糊精、(羧基-c1-4烷基)-β-环糊精、(羧基-c1-4烷基)-γ-环糊精、α-环糊精的糖类醚、β-环糊精的糖类醚、γ-环糊精的糖类醚、α-环糊精的磺丁基醚、β-环糊精的磺丁基醚和γ-环糊精的磺丁基醚。所述的辅助性成分还包含医学上可接受的载体、佐剂或媒剂。可用于药学上可接受的药物组合物还离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵凝脂；缓冲物质包括磷酸盐、甘氨酸、精氨酸、山梨酸等。
21、上述药物组合物可以为液体形式或固体形式。其中，所述的液体形式可以为水溶液形式。所述的固体形式可以为粉末、颗粒、片剂或冻干粉形式。该药物组合物还含有注射用水、盐水溶液、葡萄糖水溶液、注射/输注用盐水、注射/输注用葡萄糖、格林氏溶液或含有乳酸盐的格林氏溶液。
22、本专利技术还提供了一种上述式ⅰ所示的4-氨基-嘧啶并[2,3-d]吡咯衍生物及其盐、溶剂化物、水合物、异构体、多晶型物或其前药，以及药物组合物在制备预防本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种4-氨基-嘧啶并[2,3-d]吡咯衍生物，其特征在于，结构如式I所示：
2.根据权利要求1所述的4-氨基-嘧啶并[2,3-d]吡咯衍生物，其特征在于：结构包括：
3.权利要求1或2所述的4-氨基-嘧啶并[2,3-d]吡咯衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下合成路线：
4.一种权利要求1或2所述的4-氨基-嘧啶并[2,3-d]吡咯衍生物的盐、溶剂化物、水合物、异构体、多晶型物或其前药。
5.一种药物组合物，其特征在于：由权利要求1或2所述的4-氨基-嘧啶并[2,3-d]吡咯衍生物及权利要求4所述的盐、溶剂化物、水合物、异构体、多晶型物或其前药，添加药学上可以接受的辅助性成分制备而成。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于：所述药学上可接受的盐包括与酸成盐，即通过母体化合物的游离碱与无机酸或有机酸的反应而得。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于：所述的无机酸包括盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亚硫酸或高氯酸中的至少一种；所述的有机酸包括乙酸、丙酸、丙烯酸、草酸、D或L苹果酸
8.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于：所述的辅助性成分包括环糊精、精氨酸或葡甲胺。
9.权利要求1或2所述的4-氨基-嘧啶并[2,3-d]吡咯衍生物，权利要求4所述的盐、溶剂化物、水合物、异构体、多晶型物或其前药，权利要求5-8任一项所述的药物组合物在制备预防或治疗肿瘤、神经系统疾病、自体免疫疾病或过敏性疾病的药物的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于：所述的肿瘤包括乳腺癌、宫颈癌、肝癌、肺癌、肾癌、前列腺癌或非霍奇金淋巴瘤；所述的神经系统疾病包括肌萎缩侧索硬化症；所述的自体免疫疾病或过敏性病症包括溃疡性结肠炎、克罗恩病或类风湿性关节炎。
...【技术特征摘要】
1.一种4-氨基-嘧啶并[2,3-d]吡咯衍生物，其特征在于，结构如式i所示：
2.根据权利要求1所述的4-氨基-嘧啶并[2,3-d]吡咯衍生物，其特征在于：结构包括：
3.权利要求1或2所述的4-氨基-嘧啶并[2,3-d]吡咯衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下合成路线：
4.一种权利要求1或2所述的4-氨基-嘧啶并[2,3-d]吡咯衍生物的盐、溶剂化物、水合物、异构体、多晶型物或其前药。
5.一种药物组合物，其特征在于：由权利要求1或2所述的4-氨基-嘧啶并[2,3-d]吡咯衍生物及权利要求4所述的盐、溶剂化物、水合物、异构体、多晶型物或其前药，添加药学上可以接受的辅助性成分制备而成。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于：所述药学上可接受的盐包括与酸成盐，即通过母体化合物的游离碱与无机酸或有机酸的反应而得。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于：所述的无机酸包括盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸...
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。