用ＳＡＲＭＳ治疗良性前列腺增生制造技术

本发明专利技术提供了选择性雄激素受体调节剂化合物（ＳＡＲＭ）和／或它的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物制品、水合物、Ｎ－氧化物或它们中的任意组合在制备用于治疗、预防、压制、抑制或减少良性前列腺增生发生的药物中的应用。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及预防和/或治疗良性前列腺增生(BPH)。更特别的，本专利技术涉及一种治 疗、预防、压制(suppressing)、抑制(inhibiting)或减少(reducing)患有良性前列腺增生 的男性患者的良性前列腺增生的方法，所述方法包括给所述患者施用一种选择性雄激素受 体调节剂和/或它的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物制品、水合 物、N-氧化物或混合物。
技术介绍
良性前列腺增生(BPH)是指前列腺的非恶性增大。Bra是一种在所有内脏中最常见的非恶性增生异常，是成年男性发病的最主要因素。Bra的起始发展最早开始于30到40 岁，该年龄组的患病率大约是10%。随着年龄的增长，Bra的患病率逐渐增加。在大于50岁的男人有超过75X患有BPH，到90多岁时患病率达到88X。预期的美国总体人口的老化 以及平均寿命的增加会使得患有BPH的数量持续增长。 BPH会经常导致穿过前列腺的尿道部分(前列腺部尿道)逐渐压迫。这使得病人 经历因为膀胱的不完全排空而产生的频繁尿感，以及在排尿期间产生烧灼感或类似不快的 感觉。这种尿流的阻塞会导致对排尿失去控制，包括在需要时的起始排尿困难；由于膀胱 出口堵塞而引起的尿潴留困难；以及因为存留尿液产生的不可控制的排尿节制，一种已知 为尿失禁溢出的状态。 BKl有两个成因，第一个成因是由于前列腺的增大，其可以导致尿道的压迫和对从 膀胱流出的尿流的阻碍；第二个成因是由于膀胱颈和前列腺自身的平滑肌紧张性的增加， 其与膀胱的排空相互干扰并被a 1肾上腺素受体调节(a 1-Ar)。 雄激素类睾酮和二氢睾酮(DHT)是在前列腺中产生Bra的贡献因子。睾酮可以通 过5-alpha-还原酶(5-a-还原酶)转化为DHT，其由于和雄激素受体较强的结合能力比睾 酮的活性强5倍。DHT与前列腺中胞浆受体结合，在此启动RNA和DNA的合成。这一作用反 过来诱导了蛋白质的合成和前列腺的异常生长。哺乳动物尤其是人类中有两种5-a -还原 酶的异构体，l型同工酶在肝脏和皮肤高度表达，对睾酮具有较低的亲和力，其作用更像一 种分解代谢的物质。与之相对的是，2型同工酶主要在雄激素靶向组织表达，对睾酮具有较 高活性，通过转化睾酮为DHT扩大了其促成雄性性状的效应。 雄激素剥夺能够减轻BPH的阻塞性症状。而且，目前的临床证据显示5-a-还 原酶的抑制能够翻转人类男性中BPH的症状(Strauch， G. et al. ， Eur. Urol. ， Vol. 26， pp. 247-252 (1994) ;Rhodes， L. et al. ， Prostate, Vol. 22， pp. 43—51 (1993))。 进而，从 Bra组织获得的细胞中的5-a-还原酶的活性比从正常前列腺组织中的高。(Bone， K.， TheEuropean Journal of Herbal Medicine, Vol. 4(1)，pp.15-24 (1998))。 关于5- a _还原酶如何调节前列腺生长的知识导致了药物的开发，如5- a _还原酶2型选择性抑制剂非那司提(finasteride)，其用于控制BPH的症状以及预防尿潴留。 非那司提(PROSCAR)可阻断睾酮向DHT的转化，并被发现能够减少前列腺的大小，导致尿 流速率峰值的增加和症状的减轻(Strauch et al. 1994 ;Rhodes et al. 1993 ;Russel et al (1994) ， An皿.Rev. Biochem. 63 :25-61)。 被诊断为BPH的病人通常具有以下几个治疗方案，包括观察等待、外科手术、激光 辅助前列腺切除术、热疗和药物治疗。观察等待通常被那些不能或较少被BPH的症状打搅 的男性所采用，它包括经常性体检和监测以观察状态是否可以容忍。外科手术是目前被接 受的治疗方法，通常被那些具有不能忍受的症状的或那些如果治疗停止就具有显著潜在症 状的病人所保留。目前，在患有BPH的病人中，只有一小部分(2-3% )能够进行手术治疗。 外科手术治疗包括经尿道前列腺切除术(TURP)、经尿道前列腺切开术(TUIP)和开放性手 术。手术治疗尽管在减轻BK1的症状方面有效，但能致使前列腺部尿道遭受实质性损伤。激光辅助前列腺切除术和热消融性治疗，尽管侵害性降低，仍可对前列腺部尿道引起实质性 伤害。同样，估计Bra的手术治疗每年耗资超过IO亿美元，并可预见这一消耗将随着老年 男性人口的增长而增加。 用于治疗BPH的药物被设计用来通过皱縮前列腺或抑制或减慢前列腺细胞的生 长治疗前列腺肥大(其具有BPH的特征)。非那司提(Proscar. RTM. ， Merck)是这样一种症状性Bra治疗的疗法。 非那司提是一种5-a-还原酶2型的竞争性抑制剂，该酶负责在前列腺中将睾 酮转化为二氢睾酮。其他的药物被设计用来松弛前列腺和膀胱颈的肌肉来减轻尿阻塞。 Terazosin (Hytrin, Abbott)是一种雄激素受体阻断剂(a 1-AR阻断剂)，其可以降低前列 腺、尿路和膀胱平滑肌的紧张。 如果不进行治疗，Bra能够对健康导致可怕的后果。Bra能够导致急性尿潴留(完全不能排尿)、严重威胁生命的尿路感染、尿脓毒病和永久性膀胱和肾损害。在基础研究和 临床水平急需创新性的治疗BPH的方法。新的非侵害性的治疗方法的开发将会导致选择接受治疗的Bra病人数量的实质性增加。本专利技术直接满足该需求。 专利技术简述 在一个实施方案中，本专利技术涉及一种治疗患有慢性前列腺增生的雄性患者的方 法，包含给所述患者施用选择性雄激素受体调节剂(SARM)和/或它的类似物、衍生物、异构 体、代谢物、药学上可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物或它们中的任意组合的步骤。 在另一个实施方案中，本专利技术涉及一种治疗、预防、压制、抑制或减少患者良性前 列腺增生发生的方法，包含给患者施用选择性雄激素受体调节剂(SARM)和/或它的类似 物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物或它们中的任 意组合的步骤。 在另一个实施方案中，本专利技术涉及一种治疗遭受脱发痛苦的患者的方法，包括给 所述患者施用有效治疗量的5-a -还原酶抑制剂，其中所述抑制剂是一种选择性雄激素受 体调节剂(SARM)和/或它的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物制 品、水合物、N-氧化物或它们中的任意组合。 本专利技术进一步涉及一种抑制5-a-还原酶的方法，包含将该酶与有效抑制 5-a-还原酶的量的选择性雄激素受体调节剂(SARM)和/或它的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物制品、水合物、^氧化物或它们中的任意组合接触。 在一个实施方案中，a)治疗、预防、抑制或压制BPH;和/或b)治疗脱发；和/或c)抑制5- a -还原酶；和/或d)拮抗雄激素受体的SARM，是一种如结构式I所代表的化合物。 <formula>formula see original document page 7</formula> 其中G是0或S; X是一个键，0， CH2， NH， Se， PR， N0或NR ; T是本文档来自技高网...

【技术保护点】
选择性雄激素受体调节剂化合物在制备用于预防、压制、抑制或减少良性前列腺增生发生的药物中的应用，其中所述选择性雄激素受体调节剂化合物由结构式Ⅰ代表：＊＊＊Ⅰ其中Ｇ是Ｏ或Ｓ；Ｘ是Ｏ；Ｔ是ＯＨ，ＯＲ，－ＮＨＣＯＣＨ↓［３］或ＮＨＣＯＲＺ是ＮＯ↓［２］，ＣＮ，ＣＯＯＨ，ＣＯＲ，ＮＨＣＯＲ或ＣＯＮＨＲ；Ｙ是ＣＦ↓［３］，Ｆ，Ｉ，Ｂｒ，Ｃｌ，ＣＮ，Ｃ（Ｒ）↓［３］或Ｓｎ（Ｒ）↓［３］；Ｑ是烷基，卤素，ＣＦ↓［３］，ＣＮ，Ｃ（Ｒ）↓［３］，Ｓｎ（Ｒ）↓［３］，Ｎ（Ｒ）↓［２］，ＮＨＣＯＣＨ↓［３］，ＮＨＣＯＣＦ↓［３］，ＮＨＣＯＲ，ＮＨＣＯＮＨＲ，ＮＨＣＯＯＲ，ＯＣＯＮＨＲ，ＣＯＮＨＲ，ＮＨＣＳＣＨ↓［３］，ＮＨＣＳＣＦ↓［３］，ＮＨＣＳＲ，ＮＨＳＯ↓［２］ＣＨ↓［３］，ＮＨＳＯ↓［２］Ｒ，ＯＲ，ＣＯＲ，ＯＣＯＲ，ＯＳＯ↓［２］Ｒ，ＳＯ↓［２］Ｒ，ＳＲ；或Ｑ与其结合的苯环一起为结构Ａ、Ｂ或Ｃ代表的稠合环系统：＊＊＊Ｒ是（Ｃ↓［１－６］）烷基，芳基，卤素，链烯基或ＯＨ；和Ｒ↓［１］是ＣＨ↓［３］，ＣＨ↓［２］Ｆ，ＣＨＦ↓［２］，ＣＦ↓［３］，ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］或ＣＦ↓［２］ＣＦ↓［３］。

【技术特征摘要】
US 2002-2-7 60/354,300;US 2002-3-11 60/362,997选择性雄激素受体调节剂化合物在制备用于预防、压制、抑制或减少良性前列腺增生发生的药物中的应用，其中所述选择性雄激素受体调节剂化合物由结构式I代表其中G是O或S；X是O；T是OH，OR，-NHCOCH3或NHCORZ是NO2，CN，COOH，COR，NHCOR或CONHR；Y是CF3，F，I，Br，Cl，CN，C(R)3或Sn(R)3；Q是烷基，卤素，CF3，CN，C(R)3，Sn(R)3，N(R)2，NHCOCH3，NHCOCF3，NHCOR，NHCONHR，NHCOOR，OCONHR，CONHR，NHCSCH3，NHCSCF3，NHCSR，NHSO2CH3，NHSO2R，OR，COR，OCOR，OSO2R，SO2R，SR；或Q与其结合的苯环一起为结构A、B或C代表的稠合环系统R是(C1-6)烷基，芳基，卤素，链烯基或OH；和R1是CH3，CH2F，CHF2，CF3，CH2CH3或CF2CF3。F2009101619003C00011.tif,F2009101619003C00012.tif2.权利要求1的应用，其中所述选择性雄激素受体调节剂化合物由结构式II代表其中X是O ;Z是N02， CN， C00H， COR， NHCOR或CONHR ; Y是CFs， F， I， Br， Cl， CN， C(R)3或Sn(R)3 ;Q是烷基，卤素，CF3， CN， C(R)3， Sn(R)3， N(R)2， NHC0CH3， NHC0CF3， NHC0R， NHCONHR， NHC00R， 0C0NHR， CONHR， NHCSCH3， NHCSCF3， NHCSR， NHS02CH3， NHS02R， 0R， C0R， OCOR， 0S02R， S02R， SR ;或Q与其结合的苯环一起为结构A、 B或C代表的稠合环系统 <formula>formula see original document page 2</formula>...

【专利技术属性】
技术研发人员：米切尔S斯坦纳，卡伦A韦韦尔卡，杜安D米勒，詹姆斯T多尔顿，钟奇元，高文清，
申请(专利权)人：GTX公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]