【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于分子生物医学，具体涉及一种肿瘤标志物gp1bb，以及gp1bb作为预测宫颈癌免疫治疗疗效的生物标志物的应用。
技术介绍
1、通常早期宫颈癌以手术或放疗治疗为主，晚期宫颈癌多以放疗、化疗、免疫治疗及靶向治疗等综合治疗为主要治疗方式，但晚期宫颈癌预后差，5年生存率仅为10-20% 。
2、免疫检查点抑制剂治疗，如靶向pd-1或pd-l1的单克隆抗体可以解除t细胞的免疫抑制信号，发挥抗肿瘤作用，临床试验表明免疫治疗能为肿瘤患者带来长期生存获益。pembrolizumab（帕博利珠单抗） 对 pd-l1阳性的转移性或不可切除的晚期宫颈癌具有一定的抗肿瘤效果，但是研究证明，晚期宫颈癌患者对 pembrolizumab 治疗效果仍然有限，且orr 相对较低。因此，研发出一种能更好的预测免疫治疗疗效的生物标志物，准确地筛选出能够从pd-1/pd-l1抑制剂中受益的患者至关重要，并且探索潜在的干预方法，是目前改善晚期宫颈癌疗效亟待解决的关键科学问题。
技术实现思路
1、糖蛋白 ib 血小板亚单位β（glycoprotein ib platelet subunit beta，gp1bb），是一种组成 von willebrand 因子（vwf）受体的异二聚体跨膜蛋白，对血小板的形成和激活起重要作用，并介导动脉循环中的血小板粘附。本专利技术预料不到的发现gp1bb作为糖蛋白，通过糖基化修饰调控宫颈癌pd-l1的表达，并参与影响宫颈癌免疫检查点抑制剂疗效的过程。
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3、第一方面，本专利技术提供一种生物标志物和/或检测所述生物标志物的物质在如下至少一项中的应用：
4、a1）在制备和/或筛选用于预测或辅助预测宫颈癌免疫治疗疗效的产品中的应用；
5、a2）在制备和/或筛选用于评估或辅助评估宫颈癌免疫治疗疗效的产品中的应用；
6、a3）在制备和/或筛选用于预测或辅助预测宫颈癌预后的产品中的应用；
7、所述生物标志物为gp1bb。
8、所述生物标志物gp1bb选自gp1bb蛋白或gp1bb基因。
9、所述产品包括但不限于试剂、试剂盒、芯片或试纸。
10、在本专利技术的一些实施方案中，所述检测所述生物标志物的物质为通过免疫组织化学技术检测所述生物标志物的物质。
11、在本专利技术的一些实施方案中，所述检测所述生物标志物的物质为检测宫颈癌患者的肿瘤组织中gp1bb表达量的物质。
12、在本专利技术的一些实施方案中，所述检测所述生物标志物的物质为可检测gp1bb蛋白表达量或gp1bb蛋白含量的试剂。所述试剂包括但不限于结合gp1bb蛋白的抗体、多肽、蛋白质或核酸分子。
13、所述免疫治疗优选为免疫检查点抑制剂治疗，包括抗pd-1免疫治疗或抗pd-l1免疫治疗。在没有特别说明的情况下，抗pd-1免疫治疗或抗pd-l1免疫治疗采用的药物为pd-1抑制剂或pd-l1抑制剂。
14、第二方面，本专利技术提供一种gp1bb作为靶点在如下至少一项中的应用：
15、b1）在制备和/或筛选用于提高宫颈癌免疫治疗疗效的药物中的应用；
16、b2）在制备和/或筛选用于治疗或辅助治疗宫颈癌的药物中的应用；
17、b3）在制备和/或筛选抑制宫颈癌肿瘤的发生和/或发展的药物中的应用；
18、b4）在制备和/或筛选用于与宫颈癌免疫治疗联用的药物中的应用。
19、第三方面，本专利技术提供一种m6a甲基化转移酶mettl3抑制剂和/或gp1bb抑制剂在如下至少一项中的应用：
20、c1）在制备和/或筛选用于提高宫颈癌免疫治疗疗效的药物中的应用；
21、c2）在制备和/或筛选用于治疗或辅助治疗宫颈癌的药物中的应用；
22、c3）在制备和/或筛选抑制宫颈癌肿瘤的发生和/或发展的药物中的应用；
23、c4）在制备和/或筛选用于与宫颈癌免疫治疗联用的药物中的应用。
24、所述m6a甲基化转移酶mettl3抑制剂包括降低mettl3蛋白表达量或mettl3蛋白含量或活性的物质，或抑制mettl3基因表达的物质。所述物质包括但不限于核酸分子、小分子化合物、抗体、多肽、蛋白、基因编辑载体、慢病毒或腺相关病毒中的一种或多种。
25、所述gp1bb抑制剂包括降低gp1bb蛋白表达量或gp1bb蛋白含量或活性的物质，或抑制gp1bb基因表达的物质。所述物质包括但不限于核酸分子、小分子化合物、抗体、多肽、蛋白、基因编辑载体、慢病毒或腺相关病毒中的一种或多种。
26、本领域技术人员知晓，抑制基因表达可通过本领域技术人员所熟知的基因突变、基因沉默、基因敲除、基因编辑或基因敲减技术实现。如利用rna干扰技术可以特异性剔除或关闭特定基因的表达；利用基因编辑技术的工具如crispr/cas9技术实现基因编辑；利用基因敲减，如基因敲低（gene knock-down）技术从转录后水平或翻译水平使基因表达失活或基因沉默；利用基因敲减技术包括rna干扰、morpholino干扰、反义核酸、核酶或显性负抑制突变。
27、第四方面，本专利技术提供一种产品，所述产品包括检测生物标志物gp1bb的试剂。
28、所述产品包括但不限于检测试剂、检测试剂盒、芯片、膜条或检测平台。
29、所述检测生物标志物gp1bb的试剂包括通过rt-pcr法、qrt-pcr法、生物芯片检测法、dna印迹法、原位杂交法、免疫印迹法、免疫组化法、空间转录组技术检测所述生物标志物gp1bb基因或蛋白表达水平所需的任何试剂。
30、第五方面，本专利技术提供一种用于预防和/或治疗宫颈癌的联合用药物，所述联合用药物包括gp1bb抑制剂和宫颈癌免疫治疗药物。
31、所述宫颈癌免疫治疗药物优选为免疫检查点抑制剂，所述免疫检查点抑制剂包括pd-1抑制剂和/或pd-l1抑制剂，所述pd-1抑制剂包括抗pd-1抗体，所述pd-l1抑制剂选自抗pd-l1抗体。
32、所述的宫颈癌免疫治疗药物包括但不限于帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、信迪利单抗、特瑞普利单抗或德瓦鲁单抗。
33、专利技术人认为建立预测性生物标志物可以使免疫检查点抑制剂的疗效最大化，寻找更精准并具有临床转化潜能的生物标志物可以指导宫颈癌患者接受免疫检查点抑制剂治疗，筛选出能从免疫检查点抑制剂治疗中获益的人群以及耐药的人群，并且通过多靶点联合治疗扩大免疫检查点抑制剂治疗的响应人群，为更多患者带来生存获益。
34、本专利技术的贡献在于，发现糖蛋白gp1bb在晚期宫颈癌pd-1抑制剂疗效差患者中高表达，且参与宫颈癌恶性生物学行为；gp1bb可受m6a甲基化酶mettl3调控，并打断muc13与pd-l1的相互作用；改变gp1bb表达联合pd-1抑制剂可提高疗效。进而提出如下观点：
35本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.生物标志物和/或检测所述生物标志物的物质在如下至少一项中的应用：
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述生物标志物GP1BB选自GP1BB蛋白或GP1BB基因；
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述免疫治疗为免疫检查点抑制剂治疗，包括抗PD-1免疫治疗或抗PD-L1免疫治疗。
4. GP1BB作为靶点在如下至少一项中的应用：
5.m6A甲基化转移酶METTL3抑制剂和/或GP1BB抑制剂在如下至少一项中的应用：
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述m6A甲基化转移酶METTL3抑制剂包括降低METTL3蛋白表达量或METTL3蛋白含量或活性的物质，或抑制METTL3基因表达的物质；所述GP1BB抑制剂包括降低GP1BB蛋白表达量或GP1BB蛋白含量或活性的物质，或抑制GP1BB基因表达的物质。
7.产品，所述产品包括检测生物标志物GP1BB的试剂，所述产品包括检测试剂、检测试剂盒、芯片、膜条或检测平台。
8.根据权利要求7所述的产品，其特征在于，所述检测生物标志物G
9.用于预防和/或治疗宫颈癌的联合用药物，所述联合用药物包括GP1BB抑制剂和宫颈癌免疫治疗药物。
10.根据权利要求9所述的联合用药物，其特征在于，所述宫颈癌免疫治疗药物优选为免疫检查点抑制剂，所述免疫检查点抑制剂包括PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂；所述的宫颈癌免疫治疗药物包括帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、信迪利单抗、特瑞普利单抗或德瓦鲁单抗。
...【技术特征摘要】
1.生物标志物和/或检测所述生物标志物的物质在如下至少一项中的应用：
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述生物标志物gp1bb选自gp1bb蛋白或gp1bb基因；
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述免疫治疗为免疫检查点抑制剂治疗，包括抗pd-1免疫治疗或抗pd-l1免疫治疗。
4. gp1bb作为靶点在如下至少一项中的应用：
5.m6a甲基化转移酶mettl3抑制剂和/或gp1bb抑制剂在如下至少一项中的应用：
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述m6a甲基化转移酶mettl3抑制剂包括降低mettl3蛋白表达量或mettl3蛋白含量或活性的物质，或抑制mettl3基因表达的物质；所述gp1bb抑制剂包括降低gp1bb蛋白表达量或gp1bb蛋白含量或活性的物质，或抑制gp1bb基因表达...
【专利技术属性】
技术研发人员：郭莉婷，张俊，齐峰，计骏，奚文崎，周尘飞，蒋金玲，申霞，杨柳，吴珺玮，阙欣怡，蔡劬，
申请(专利权)人：上海交通大学医学院附属瑞金医院，
类型：发明
国别省市：
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