【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物化学，尤其是一类含吲哚酮结构的egfr突变体共价抑制剂的结构及其应用。
技术介绍
1、根据世界卫生组织的数据统计，癌症已成为人类第二大疾病死亡原因。2018年新诊断癌症病例为1808万例，其中肺癌(209万例)，乳腺癌(209万例)，结直肠癌(180万例)、前列腺癌(128万例)和皮肤癌(非黑色素瘤，104万例)是最常见的五种，导致死亡的前五大癌症是肺癌(176万人)、结直肠癌(86.2万人)、胃癌(78.3万人)、肝癌(78.2万人)和乳腺癌(62.7万人)。据世界卫生组织估计，在接下来的40年里，预计癌症死亡人数将超过缺血性心脏病死亡人数。
2、表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,egfr)是一种跨膜糖蛋白，属于erbb受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase,rtk)家族。受体酪氨酸激酶的erbb家族由四个不同的受体组成egfr(也称为erbb-1/herl),erbb-2(neu,her2)、erbb-3(her3)和erbb-4(her4)。该家族的所有蛋白都有一个胞外配体结合区、一个疏水性跨膜区和一个胞浆酪氨酸激酶域。erbb受体的胞内酪氨酸激酶结构域是高度保守的，缺乏激酶活性。而四种受体的胞外区域保守程度较低，表明它们在配体结合方面具有不同的特异性。
3、erbb受体是通过与egf家族的生长因子结合而激活的。egfr的激活首先是配体与erbb受体的胞外域结合，诱导egfr形成二聚体，从而刺激其胞内激酶结
4、已有研究表明，表皮生长因子受体与肿瘤细胞的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移及细胞凋亡密切相关，是治疗非小细胞肺癌的重要靶点。egfr酪氨酸激酶域中的激活突变已被确定为nsclc的致癌驱动因素。egfr突变发生在外显子18-21，编码其酪氨酸激酶结构域。外显子19的框内缺失占egfr酪氨酸激酶(tyrosine kinase,tk)激活突变的44，包括氨基酸残基leu747至g1u749。外显子21的主要单点突变l858r占egfr tk激活突变的41％g719s、g719a和g719c的激活突变占10％，而外显子20的复制和/或插人占egfr tk激活突变的其余5％。
5、总之，肺癌的发病率和死亡率在全球癌症人群中排名第二，而非小细胞肺癌(nsclc)在所有肺癌患者中所占的比例最大。nsclc约占所有肺癌人群[1-3]的80％-85％。大约10％-50％的nsclc患者存在表皮生长因子受体(egfr)激活突变，如第19外显子的基础序列缺失(ex19del)或第21外显子(l858r)[4]的错义突变。因此，表皮生长因子受体酪氨酸激酶(egfr-tk)已成为nsclc治疗的重要靶点。为了克服体内egfr蛋白突变引起的通路异常激活及耐药性的问题，先后发展了四代egfr酪氨酸激酶抑制剂用于临床治疗。
6、本专利技术以奥西替尼化合物结构与egfrt790m突变体蛋白结合的特征，并以分子对接作为辅助，设计了一类新结构化合物，随后通过进一步地化学合成及生物学活性评价来寻找针对egfr突变体的高效、高选择性的抑制剂。
技术实现思路
1、本专利技术的目的之一提供了一类含吲哚酮结构的egfr突变体共价抑制剂的结构。
2、本专利技术还有一目的是提供了或其这些形式的同分异构体或任意混合物或其药用盐，以及在医药上的助剂或肿瘤制剂。
3、本专利技术另一目的是提供了制备上述化合物及其制备方法。
4、本专利技术还有一目的是提供了利用上述化合物和所述化合物的抗肿瘤用途。
5、为实现上述目的，本专利技术采用了下述技术方案：
6、一种含吲哚酮结构的egfr突变体共价抑制剂的衍生物，该化合物具有如通式(ⅰ)所示的结构：
7、
8、其中，
9、r1为卤素或甲基；
10、r2为氢、任意取代或未取代的烷烃、卤素、任意取代或未取代的芳基。
11、进一步的，r2选自；氢、烷基、氰基、烷氧基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、取代或未取代的芳基；优选地，r2选卤素原子。
12、本专利技术还提供了所述的含衍生物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物的制备方法，其包括下述步骤：
13、
14、本专利技术还提供了一种组合物，其含有所述的化合物或其立体异构体、或任意混合物或其药用盐，以及在医药上的助剂或肿瘤制剂；优选地，所述组合物选自颗粒剂、丸剂、片剂、口服液、注射剂、散剂等。
15、所述的化合物或其这些形式的同分异构体或任意混合物或其药用盐在制备抗肿瘤药物中应用，优选地，所述的肿瘤为人肿瘤细胞系包括人肺癌细胞a549(human nonsmallcell lung cancer cell)、人肺癌细胞h1975(human nonsmall cell lung cancer cell)。
16、本专利技术还提供了一种制备抗肿瘤药物的方法。使所述的化合物或其这些形式的同分异构体或任意混合物或其药用盐，以及在医药上的助剂或肿瘤制剂作用于肿瘤细胞或其生活环境；优选地，所述肿瘤细胞为肺癌细胞a549和h1975。
17、此处用到的术语“取代的”指的是在指定原子或基团上的任意一个或多个氢原子以选择的指定基团取代，前提是不超过指定原子的一般化合价。如果没有其它说明，取代基命名至中心结构。例如，可以理解的是当(环烷基)烷基是可能的取代基，该取代基至中心结构的连接点是在烷基部分中。
18、取代基和变量的组合是允许的，仅当这些组合产生稳定的化合物或有用的合成中间体。稳定的化合物或稳定结构暗示所述化合物以有用的纯度从反应混合物分离出来时是足够稳定的，随之配制形成有效的治疗试剂。
19、术语“卤素”或“卤素原子”指的是氯、溴、氟和碘。
20、当提到取代基时，如烯基、炔基、烷基、卤素、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷基、羟基、氨基、巯基、膦基时，或这些取代基具体的为某个具体的烯基、炔基、烷基、卤素、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷基、羟基、氨基、巯基、膦基时，指的是一个到三个上述取代基。如甲基苯基指的是一个到三个甲基取代的苯基。
21、如果没有其它说明，本专利技术的化合物理解为包括游离态和其盐。术语“盐”表示以无机和/或有机酸和碱形成酸式和/或碱式盐。
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1.一种含吲哚酮结构的EGFR突变体共价抑制剂的衍生物，包括其这些形式的同分异构体或任意混合物或其药用盐，其特征在于：该化合物具有如通式(Ⅰ)所示的结构：
2.根据权利要求1所述的含吲哚酮结构的EGFR突变体共价抑制剂的衍生物，其特征在于：
3.根据权利要求1所述的含吲哚酮结构的EGFR突变体共价抑制剂的衍生物，其特征在于：R2为卤素。
4.根据权利要求1所述的含吲哚酮结构的EGFR突变体共价抑制剂的衍生物，包括其这些形式的同分异构体或任意混合物或其药用盐，其特征在于：选自下述化合物：
5.如权利要求1-4任一所述的含吲哚酮结构的EGFR突变体共价抑制剂的衍生物的制备方法，其特征在于：包括下述步骤：
6.一类组合物，其特征在于：含有权利要求1-4任一所述的衍生物或其这些形式的同分异构体或任意混合物或其药用盐，以及在医药上的助剂或肿瘤制剂。
7.权利要求1-4任一所述的衍生物，或权利要求5所述的组合物在制备抗肿瘤药物中应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：所述的肿瘤为人肿瘤细胞系。>
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于：所述的肿瘤为人肿瘤细胞系包括人肺癌细胞A549(human nonsmall cell lung cancer cell)、人肺癌细胞H1975(human nonsmallcell lung cancer cell)。
...【技术特征摘要】
1.一种含吲哚酮结构的egfr突变体共价抑制剂的衍生物，包括其这些形式的同分异构体或任意混合物或其药用盐，其特征在于：该化合物具有如通式(ⅰ)所示的结构：
2.根据权利要求1所述的含吲哚酮结构的egfr突变体共价抑制剂的衍生物，其特征在于：
3.根据权利要求1所述的含吲哚酮结构的egfr突变体共价抑制剂的衍生物，其特征在于：r2为卤素。
4.根据权利要求1所述的含吲哚酮结构的egfr突变体共价抑制剂的衍生物，包括其这些形式的同分异构体或任意混合物或其药用盐，其特征在于：选自下述化合物：
5.如权利要求1-4任一所述的含吲哚酮结构的egfr突变体共价抑制剂的衍生物的制备方法，其特...
【专利技术属性】
技术研发人员：王贞超，谭画元，徐晨璐，桂怀煜，陈佳怡，祝丹雪，覃丽清，陈丹萍，李洙锐，于以详，李成朋，周玥，
申请(专利权)人：贵州大学，
类型：发明
国别省市：
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