【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种用于保护细胞的药物组合物、器官保存液及其应用，该组合物可用于保护个体(特别是有风险的个体)、器官、组织或细胞免受损伤，属于生物医药领域。
技术介绍
1、器官、组织或细胞在衰退过程或病理情况下，特别是可能导致细胞死亡的情况，比如各种疾病、创伤或暴露于各种物理和/或化学损伤因素、栓塞/梗死、出血、外科手术或器官移植等，会出现氧化应激、钙超载、能量代谢障碍、炎症反应等多种病理过程，导致器官、组织或细胞出现凋亡、坏死等多种死亡方式,最终导致细胞死亡。
2、细胞坏死包括坏死样凋亡、铁死亡、焦亡等多种方式。研究表明，ripk1/ripk3/mlkl依赖的坏死样凋亡存在于多种损伤相关性疾病中，如缺血性脑卒中、心肌梗死、肝和肾缺血/再灌注损伤、自身免疫性疾病、神经退行性疾病如阿尔茨海默病(alzheimer'sdisease)、帕金森病(parkinson's disease)、肌萎缩侧索硬化症(als)和婴儿型脊髓性肌萎缩、亨廷顿病(huntington's disease)、帕金森叠加综合症等，抑制ripk1/ripk3依赖的坏死样凋亡、或铁死亡、或焦亡，如ripk1抑制剂necrostatin-1(nec-1)可减少组织、器官、细胞损伤的程度,减少细胞死亡。脑缺血/再灌注损伤时，ripk1抑制剂necrostatin-1可减少小鼠脑缺血损伤，改善神经功能。
3、氧化应激(oxidative stress，os)是指体内氧化与抗氧化作用失衡的一种状态，倾向于氧化，导致中性粒细胞炎性浸润，蛋白酶分泌增
4、如果在多种病理情况下，如在心、脑缺血/再灌注损伤中，同时抑制细胞凋亡、坏死样凋亡、铁死亡或焦亡通路，则能协同抑制细胞死亡，极大的减轻组织、器官、细胞损伤的程度,减少细胞死亡，同时可减少单独药物的剂量，减轻单独药物的不良反应。而现有的抑制上述通路化合物都只能作为工具药，满足不了临床需要。
5、因此，寻找更具临床应用前景的用于保护细胞的新型药物组合物(细胞保护剂)是非常有必要的。
6、赛度替尼(cerdulatinib)是一种口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可抑制脾酪氨酸激酶(syk)和janus激酶(jak)，显著降低一部分非霍奇金淋巴瘤(non-hodgkin’slymphoma,nhl)细胞系的细胞活性，并诱导具有bcr信号的nhl细胞系凋亡，可用于治疗外周t细胞淋巴瘤。但赛度替尼是否具有细胞保护和抗细胞损伤作用、以及在抗神经系统疾病未见报道。依达拉奉(edaravone)的化学式为c10h10n2o，主要用作自由基清除药，主要用于改善神经症状和功能障碍。但两药联合用药是否具有协同作用尚不清楚。
技术实现思路
1、根据本专利技术，术语“细胞保护”指任何试剂或化合物(无论天然的或非天然的)具有保护和/或预防和/或治疗细胞抵抗病理情况(特别是可能导致细胞死亡的情况)或衰退过程在细胞水平上的后果的作用。
2、在本文中，除非另有说明，“病理情况”指，例如症状或疾病或创伤或暴露于各种因素(特别是触发细胞死亡过程的因素)，还包括例如出血、意外闭塞(梗塞)和/或医疗操作(特别是外科手术程序，例如器官移植)的事件。
3、根据本专利技术，“保护”指预防可能导致细胞死亡的病理情况或衰退过程的在细胞水平上(特别是针对有风险的个体)的后果的发生，抑制、减少或治疗该后果。
4、根据本专利技术，“治疗”指预防性(有利地针对有风险的个体)和/或缓解性和/或治愈性的治疗。它包括以下情况：a)抑制和/或去除衰退过程或病理情况的出现和/或发展；b)或减轻衰退过程此种或此种病理情况的严重性，例如减少该衰退过程或该病理情况相关症状出现的频率或严重性，改善患有此种衰退过程或此种病理情况的个体的生活质量，减少治疗该衰退过程或该病理情况所需的其他药物的用量，增强治疗该衰退过程或该病理情况所采取的另一种治疗的效果，或者延长患有该衰退过程或该病理情况的个体的寿命。
5、“预防”或“防止”指在尚未发展但存在发展衰退过程或病理情况的风险的个体中，减少发展的可能性或阻止或延迟该衰退过程或该病理情况的出现。
6、“有风险”指个体具有一种以上衰退过程或病理情况的风险因素，该风险因素为可以与衰退过程或病理情况的发展相关联的可测量参数，且为本领域技术人员已知。与未表现出这些风险因素的个体相比，表现出一种以上这些风险因素的个体发展衰退过程或病理情况的可能性更高。例如，计划进行手术的个体可能被视为有风险的个体。作为另一个实例，具有以下风险因素的个体可能被视为具有中风和脑组织缺血的风险因素的个体：高血压、颈动脉狭窄、短暂性脑缺血发作、冠状动脉疾病、心肌梗死病史、缺乏身体锻炼、心房颤动、左心室功能障碍或二尖瓣狭窄、心力衰竭、高脂血症、吸烟、糖尿病。
7、术语“器官”、“组织”或“细胞”指人或动物来源的一种以上细胞、器官的一部分，整个器官、组织或组织群(肢体等)。本专利技术可能针对所有器官、组织或细胞。实例为：实体器官，例如心脏、肝、脑、肺、肾或胰腺、肠、眼睛；细胞，例如其中上述器官的细胞、干细胞；组织，例如皮肤、角膜和血管化复合组织(vca，vascularized composite tissue)。优选地，本专利技术针对实体器官；甚至更优选地，为脑、心、肠、肺、肝、肾为本专利技术的目标。
8、本专利技术中，除非另有说明，赛度替尼是指赛度替尼化合物(药物)或其药学上可接受的盐、或共结晶体、其任何立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物。依达拉奉是指依达拉奉化合物(药物)或其药学上可接受的盐或酯或它们的异构体或它们的半合成衍生物之一或它们的盐(化合物的盐或半合成衍生物的盐)之一或它们的酯之一或它们的酯盐(化合物的酯的盐或半合成衍生物的酯的盐)之一或其氘代化合物(氘代依达拉奉)或同位素标记化合物。可选地，赛度替尼为赛度替尼化合物。可选地，依达拉奉为依达拉奉化合物。
9、可选的，药学上可接受的盐为药学上常用的盐，进一步地，所述盐选自乙酸盐、盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、苯甲酸盐、富马酸盐、马来酸盐、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸盐、草酸、乙醛酸、天冬氨酸、酒石酸盐、2，5－二羟基苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、月佳基磺酸盐、氢醌磺酸盐和对甲苯磺酸盐、或羧酸(例如甲酸、乙酸或丙酸)形成的盐中的一种或几种。
10、一般的，赛本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种药物组合物，其特征在于，包含赛度替尼和依达拉奉。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述赛度替尼和依达拉奉的质量比为1:0.0001-10000，优选为1:0.001-1000，更优选为1:0.01-100，再优选为1:0.05-25，进一步优选为1:0.1-10，又优选为1:0.15-1，更优选为1:0.2-0.8。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述赛度替尼和依达拉奉的质量比为3-30：1-10，优选为5-25:2-8，更优选为7.5-15:3-6。
4.如权利要求1-3任一项所述的药物组合物在制备细胞保护药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述细胞保护药物是用于预防、保护和/或治疗细胞抵抗病理情况和/或衰退过程对细胞的损伤的药物；所述病理情况和/或衰退过程包括可能导致细胞死亡的情况，优选地，所述病理情况和/或衰退过程包括病理性凋亡和/或病理性坏死和/或坏死性凋亡和/或细胞焦亡和/或铁死亡和/或依赖性细胞死亡和/或双硫死亡和/或自噬(抗凋亡药物和/或抗坏死药物和/或抗
6.根据权利要求4或5所述的应用，其特征在于，所述细胞保护药物是用于所述细胞保护药物是指具有预防、抑制或治疗由低氧/复氧导致组织、器官和细胞的损伤、变性或功能障碍的作用的药物；或者，所述细胞保护药物是指具有预防、抑制或治疗由坏死样凋亡导致组织、器官和细胞的损伤、变性或功能障碍的作用的药物。
7.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的神经系统疾病包括脑卒中、短暂性脑缺血发作、局部缺血、颅内出血、产前脑缺氧、成年或儿童脑缺氧、神经退行性疾病、肌肉疾病、三叉神经痛、舌咽神经痛、贝尔麻痹、进行性延髓麻痹，原发性侧索硬化(PLS)、假性延髓麻痹、无脊椎动物盘综合征、颈椎病、丛紊乱、胸廓出口破坏综合征、卟啉症、周围神经病变、多系统萎缩、皮质基底节变性、进行性核上麻痹、路易体痴呆、脱髓鞘病、额颞叶痴呆、古兰-巴雷综合征、多发性硬化、克罗伊茨费尔特-雅各布病、进行性神经性腓骨肌萎缩症、朊粒病、致死性家族失眠症、格-施-沙综合征、牛海绵状脑病、癫痫、遗传性共济失调、Friedreich型共济失调、脊髓小脑性共济失调、遗传性痉挛性截瘫、肌张力障碍、多系统萎缩、溶酶体贮积病、尼曼-匹克病、戈谢病、AIDS痴呆综合征、由暴露于由工业溶剂、重金属、药物和化疗剂组成的组中的毒性化合物引起的神经损伤、由机械的、物理的或化学的创伤引起的神经系统损伤中的一种或几种；优选地，脑卒中包括缺血性卒中和出血性卒中中的一种或几种；优选地，所述神经退行性疾病包括阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)、帕金森病(Parkinson's disease)、肌萎缩侧索硬化症(ALS)和婴儿型脊髓性肌萎缩、亨廷顿病(Huntington's disease)、帕金森叠加综合症中的一种或几种；优选地，所述肌肉疾病包括肌肉萎缩症、杜兴氏肌肉萎缩症(Duchenne'smuscular dystrophy)、强直性肌肉萎缩症、肌病和肌无力、重症肌无力、进行性肌萎缩症、脊髓性肌萎缩、遗传性肌萎缩中的一种或几种；优选地，所述心血管系统疾病包括心脏缺血和/或血管缺血、缺血性心脏病、心绞痛、不稳定心绞痛、难治性心绞痛、心肌梗死(塞)、心肌缺血/再灌注损伤、缺氧、低氧、慢性或急性心力衰竭、收缩性心力衰竭和舒张性心力衰竭、左心室功能不全、心肌梗塞后左心室功能不全、高血压心脏病、风湿性心脏病、心肌病、心肌肥厚、肥厚型心肌病、心肌炎、瓣膜性心脏病、心律失常、阵发性心动过速、心房颤动、心室纤颤、动脉硬化、动脉粥样硬化、外周血管疾病、动脉瘤、外周血管阻塞性疾病(优选为脑部阻塞、肺部阻塞或肠道阻塞)、慢性静脉功能不全或静脉曲张、高血压、系统性高血压、肺动脉高...
【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，其特征在于，包含赛度替尼和依达拉奉。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述赛度替尼和依达拉奉的质量比为1:0.0001-10000，优选为1:0.001-1000，更优选为1:0.01-100，再优选为1:0.05-25，进一步优选为1:0.1-10，又优选为1:0.15-1，更优选为1:0.2-0.8。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述赛度替尼和依达拉奉的质量比为3-30：1-10，优选为5-25:2-8，更优选为7.5-15:3-6。
4.如权利要求1-3任一项所述的药物组合物在制备细胞保护药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述细胞保护药物是用于预防、保护和/或治疗细胞抵抗病理情况和/或衰退过程对细胞的损伤的药物；所述病理情况和/或衰退过程包括可能导致细胞死亡的情况，优选地，所述病理情况和/或衰退过程包括病理性凋亡和/或病理性坏死和/或坏死性凋亡和/或细胞焦亡和/或铁死亡和/或依赖性细胞死亡和/或双硫死亡和/或自噬(抗凋亡药物和/或抗坏死药物和/或抗坏死性凋亡药物和/或抗细胞焦亡药物和/或抗铁死亡药物和/或抗依赖性细胞死亡药物和/或双硫死亡药物和/或抗自噬药物)和/或疾病或病症；优选地，所述疾病或病症包括但不限于：神经系统疾病、心血管系统疾病、出血与血栓性疾病、弥漫性结缔组织疾病、器官特异性炎症或系统性炎症或自身免疫性疾病、自身免疫疾病、骨骼疾病、关节疾病和软骨疾病、肢体的缺血性疾病或发作、眼科疾病、皮肤病、肾疾病、血液疾病和血管疾病、肺部疾病、胃肠道疾病、肝疾病、代谢性疾病、肌肉疾病、胰腺疾病、化学剂、传染原、毒素或药物引起的重度中毒、与衰老相关的疾病、牙齿疾病、听觉传导通路疾病、线粒体相关疾病、和/或创伤和/或暴露于生物来源和/或化学来源和/或物理来源和/或和/或医疗操作和/或手术操作等因素，例如意外梗塞和出血，和/或医疗操作和/或手术操作，例如细胞、组织或器官移植。
6.根据权利要求4或5所述的应用，其特征在于，所述细胞保护药物是用于所述细胞保护药物是指具有预防、抑制或治疗由低氧/复氧导致组织、器官和细胞的损伤、变性或功能障碍的作用的药物；或者，所述细胞保护药物是指具有预防、抑制或治疗由坏死样凋亡导致组织、器官和细胞的损伤、变性或功能障碍的作用的药物。
7.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的神经系统疾病包括脑卒中、短暂性脑缺血发作、局部缺血、颅内出血、产前脑缺氧、成年或儿童脑缺氧、神经退行性疾病、肌肉疾病、三叉神经痛、舌咽神经痛、贝尔麻痹、进行性延髓麻痹，原发性侧索硬化(pls)、假性延髓麻痹、无脊椎动物盘综合征、颈椎病、丛紊乱、胸廓出口破坏综合征、卟啉症、周围神经病变、多系统萎缩、皮质基底节变性、进行性核上麻痹、路易体痴呆、脱髓鞘病、额颞叶痴呆、古兰-巴雷综合征、多发性硬化、克罗伊茨费尔特-雅各布病、进行性神经性腓骨肌萎缩症、朊粒病、致死性家族失眠症、格-施...
【专利技术属性】
技术研发人员：罗秀菊，彭军，张议月，彭靖杰，
申请(专利权)人：中南大学湘雅三医院，
类型：发明
国别省市：
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