【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药，涉及一种pd-1/pd-l1小分子抑制剂，特别是涉及一种基于分子胶水形式的抑制pd-1/pd-l1信号通路药物，通过在自噬中下调pdl1的表达抑制肺癌发展。
技术介绍
1、随着人类生存环境的恶化，全世界癌症发病率正在逐年升高，而肺癌作为最常见的恶性肿瘤，其发病率及致死率位居所有恶性肿瘤的前列，尤其在我国，对全社会人民的健康和生命造成了极大威胁。
2、非小细胞肺癌（non small cell lung cancer，nsclc）约占肺癌总数的80-85%，其病情发展迅速，转移速度快，复发率高。目前治疗非小细胞肺癌已经成为临床治疗的难点，为了提升疗效、延长生存时间、改善预后，探求新的更有用的治疗非小细胞肺癌的方法有着非常重要的临床意义。
3、肿瘤细胞能突破宿主的防御机制而发生免疫逃逸，从而不断生长。癌症免疫疗法（icb）一直是癌症研究的焦点。针对程序性细胞死亡1（pd-1）及其配体程序性死亡配体1（pd-l1）的icb疗法在不同的癌症中表现出显著的临床益处。临床研究证明pd-l1基因的过表达可以使nsclc产生免疫逃逸，抑制pd-l1基因可以对nsclc治疗提供帮助。pd-1/pd-l1可以通过抑制t细胞的活化和增殖负调控免疫应答，并在调节肿瘤的免疫逃逸等过程中发挥重要作用。随着肿瘤免疫耐受和逃逸机制的研究深入，发现pd-l1主要通过与t细胞的cd28结合参与cd4+ t细胞的激活、细胞因子的释放和cd8+ ctl的细胞毒效应。pd-1与pd-l1结合可以阻止免疫细胞攻击癌细胞，从而逃避
4、pd-l1是一种i型跨膜蛋白，含有两个细胞外免疫球蛋白（ig）样结构域和一个短细胞质结构域，其的表达保护癌细胞免受t细胞介导的免疫监视。早期学者认为，pd-l1在肿瘤免疫逃逸方面的重要作用机制是肿瘤细胞上的pd-l1与t细胞上的pd-1受体之间的相互作用导致了抑制t细胞的肿瘤杀伤活性和炎性细胞因子分泌。然而，最近几年更加深入的研究发现，肿瘤组织的微环境中也浸润着大量的t淋巴细胞，大部分t淋巴细胞也可以表达pd-l1，说明pd-1/pd-l1信号同样影响着t细胞的分化及功能，pd-1/pd-l1在抑制肿瘤免疫应答产生及肿瘤发生免疫逃逸等过程中具有不可替代的作用。抑制pd-1/pd-l1的结合能够阻止癌症的免疫逃逸，在一定程度上解除t/b细胞的抑制，实现免疫治疗。
5、目前，临床上pd-1/pd-l的单克隆抗体试验显示了患者的高应答率，尤其是对于黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌及膀胱癌等，已有单抗经fda批准对以上适应症进行治疗。pd-1/pd-l通路的两个天然配体为pd-l1和pd-l2，其中pd-l1表达范围更广泛，在部分免疫细胞、肿瘤细胞及少数机体正常细胞中均有表达，而且pd-l1更容易与pd-1结合，这就使得pd-l1成为了pd-1的主要配体，研究pd-l1也成为了该pd-1/pd-l通路抑制剂的研究靶点。研究表明，肿瘤的pd-l1分子表达缺失或下降，能促进t细胞激活，从而提高t细胞的免疫活性并抑制肿瘤的转移。
6、2016年5月，tecentriq作为二线药物获fda批准，适应症为转移性/复发性膀胱上皮癌。目前以pd-l1为靶点，但处于临床试验阶段未上市的单克隆抗体药物仍有很多。这些单克隆抗体药物的用药效果因人而异，但还存在以下问题：1、受益局限，在肺癌中真正获益的患者不足20%；2、存在延迟效应，免疫治疗的作用包括免疫激活过程，需要一定时间才能够建立起免疫应答，进而转化成长期的临床效应；3、部分患者存在用药后爆发进展的情况，使用pd-1/pd-l1单克隆抗体药物后肿瘤不但没有缩小反而加速增大，同时引起炎症风暴及自身免疫性疾病。
7、目前，尽管pd-1/pd-l1阻断法在癌症患者临床治疗中效果惊人，但仅有少数患者在pd-1/pd-l1阻断治疗中可以表现出持久的疗效，pd-1/pd-l1疗法中内在耐药性等问题和引起的炎症风暴及自身免疫性疾病问题仍然是当前临床及基础研究中面临的一个较为棘手的挑战。尤其对于肺癌患者，pd-l1异常表达的临床意义、生物学功能及作用机制亟待深入探讨。
8、深入研究pdl1表达的调控过程在肿瘤免疫逃逸方面发挥着至关重要的作用。尽管针对pd-l1的单克隆抗体药物是一个热门课题，但关于小分子抑制剂的研究报道却很少，甚至尚未有进入临床的小分子抑制剂。因此探索和发展新的pd-1/pd-l1小分子抑制剂就成为研究者需要面临的挑战。
9、不同于pd-1/pd-l1单克隆抗体药物生产工艺复杂、生产成本高、存在免疫原性、稳定性相对较差、给药不方便等缺点，pd-1/pd-l1小分子抑制剂具有靶向细胞内靶点、生产成本更低、稳定性更高、肿瘤穿透性更好、口服更方便以及消除了免疫原性等优势，因此发展新型pd-1/pd-l1小分子抑制剂非常有意义。
10、分子胶水是指一类能够介导蛋白质-蛋白质相互作用的小分子化合物，如果其中一个蛋白质分子为泛素连接酶时，分子胶水可以引起另外一个蛋白质发生泛素修饰，并通过蛋白酶体途径发生降解。与传统意义上的小分子抑制剂不同，分子胶水是一种能够使传统药理学方法难以治疗的靶点失活的新策略，可以避开传统抑制剂的局限性，就像一把分子手术刀，可以加快细胞上或细胞外的某种蛋白的自然降解。蛋白对许多生物过程至关重要，但有些蛋白也会帮助癌症等疾病扩散，逃避免疫调节，比如pd-l1，促进此类蛋白的降解或者失活，可以预防并抑制相关疾病的发生发展。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是提供一种pd-1/pd-l1小分子抑制剂，通过分子胶水的形式抑制pd-1/pd-l1信号通路，通过在自噬中下调pdl1的表达抑制肺癌发展。
2、天然产物一直是发现新药的宝贵来源，来自植物、动物和微生物的传统中药对人类健康有着很大的贡献。本专利技术研究发现，天然小分子黄芩素可以调控肺癌组织中pdl1的表达，并通过系列分子生物技术发掘出其在调控pdl1的过程中扮演了分子胶水的角色。这一发现不仅为pdl1的表达调控提供了新的机制，也为发掘新的pdl1调控小分子提供了思路，在临床中具有极大的潜在应用。
3、因此，本专利技术首先是提供了一种pd-1/pd-l1小分子抑制剂，所述小分子抑制剂中包含有活性成分黄芩素或其结构类似物，用于抑制pd-1与pd-l1的结合。
4、黄芩素是一种黄酮类化合物，具有明确的化学结构，从中国传统药用植物黄芩的干燥根部中提取。作为黄芩提取物的有效成分，黄芩素表现出抗氧化作用、抗炎症作用、抗癌作用和抗过敏作用等多种药理活性，但关于其在肿瘤免疫中的作用报道甚少。
5、本专利技术研究发现，天然小分子黄芩素可以调控肿瘤细胞中pdl1的水平，进而抑制肺癌的发生发展。本专利技术从体外和体内研究了黄芩素对肺癌的抗肿瘤和免疫调节作用，发现黄芩素可以降低pd-l1的表达，揭示了黄芩素对肺癌组织中pdl1的新型抑制作用，可以有效抑制非小细胞肺癌本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种PD-1/PD-L1小分子抑制剂，所述小分子抑制剂中包含有活性成分黄芩素或其结构类似物，用于抑制PD-1与PD-L1的结合。
2.权利要求1所述小分子抑制剂在制备PD-1/PD-L1信号通路抑制剂中的应用。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征是所述小分子抑制剂作为分子胶水药物，以分子胶水的形式抑制PD-1/PD-L1信号通路。
4.根据权利要求2所述的应用，其特征是所述小分子抑制剂作为分子胶水药物，通过在自噬中下调PD-L1表达抑制PD-1/PD-L1信号通路，抑制肺癌的发展。
5.一种降低肿瘤细胞中PD-L1表达量的方法，是向培养有肿瘤细胞的培养基中加入适合量的活性成分黄芩素或其结构类似物。
【技术特征摘要】
1.一种pd-1/pd-l1小分子抑制剂，所述小分子抑制剂中包含有活性成分黄芩素或其结构类似物，用于抑制pd-1与pd-l1的结合。
2.权利要求1所述小分子抑制剂在制备pd-1/pd-l1信号通路抑制剂中的应用。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征是所述小分子抑制剂作为分子胶水药物，以分子胶水的形式抑...
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