颤蛋白缺乏或机能不良及其相关的方法技术

记载了一种测量作为生物标志物的颤蛋白的方法，以非破坏性地评估或预测在目前无法接近或难以接近的脑中以及其他部位的ＤＨＡ水平，后者为中枢神经系统（ＣＮＳ）中的关键成分。还记载了一种预防、延缓颤蛋白缺乏或机能不良和／或与颤蛋白缺乏或机能不良有关的疾病或病症的发作或进行治疗的方法，包括对诊断具有或怀疑患有颤蛋白缺乏或机能不良的患者给药一定量的ＰＵＦＡ，并且尤其是ω－３ＰＵＦＡ，以及更具体地，二十二碳六烯酸（ＤＨＡ）或前体或其来源，以补偿患者中颤蛋白缺乏或机能不良的效果。还记载了一种预防或减少与颤蛋白机能不良或缺乏有关的发育缺陷或病症的方法，通过补充使用多不饱和脂肪酸（ＰＵＦＡｓ－具有两个或多个双键的不饱和脂肪酸），并且尤其是高度不饱和脂肪酸（ＨＵＦＡｓ－具有三个或多个双键的不饱和脂肪酸），并且更具体地ＨＵＦＡ选自花生四烯酸（ＡＲＡ）、二十碳五烯酸（ＥＰＡ）、二十二碳六烯酸（ＤＨＡ）以及二十二碳五烯酸（ＤＰＡ），以及更具体地ω－３ＨＵＦＡｓ，以及更具体地ＤＨＡ，以达到：补偿患者中降低的脂肪酸结合蛋白或其功能；补偿患者中降低的脑脂质结合蛋白或其功能；改善患者中脂肪酸结合蛋白的活性；增加患者中脑脂质结合蛋白（ＢＬＢＰｓ）的表达；改善患者中脑脂质结合蛋白作用机制的至少一个参数；克服中枢神经系统（ＣＮＳ）结构中的ＤＨＡ缺乏并且改善其导致的功能；增加功能性ＤＨＡ以及其他的ＰＵＦＡｓ向患者中胶质细胞以及神经细胞磷脂膜中的掺入；增加颤蛋白的水平和／或改善患者中颤蛋白的活性；和／或改善与颤蛋白缺乏或机能不良有关的疾病或病症的至少一种症状。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术一般性涉及一种治疗颤蛋白(Reelin)缺乏或机能不良以及与其相关的疾病或病症的方法，通过补充使用与脑脂质结合蛋白(BLBPs)具有高度亲和力的药物，并且尤其是ω-3和/或ω-6多不饱和脂肪酸(PUFAs)，如二十二碳六烯酸(DHA 226n-3)。本专利技术还涉及使用颤蛋白作为脑以及其他组织中DHA以及其他的PUFA水平的作为生物标志物的用途。
技术介绍
神经病或神经精神病病症以及疾病持续面临预测、鉴别以及诊断的挑战。一些较重要的神经退行性异常(例如，精神分裂症、双相性精神障碍、诵读困难、运动障碍、注意力不集中的过度反应症(ADHD)、癫痫、孤独症、帕金森病、老年痴呆、阿耳茨海默(氏)病、过氧化物酶体增殖子激活疾病(PPAR)、多发性硬化症、糖尿病诱导的神经疾病、黄斑变性、早产儿视网膜病、亨延顿(氏)舞蹈病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、色素性视网膜炎、脑性麻痹、肌肉萎缩症、癌症、囊性纤维化病、神经管缺陷、抑郁症、泽韦格综合征、无脑回、唐氏综合征、肌肉-眼睛-脑疾病、Walker-Warburg综合征、Charoct-Marie-Tooth疾病、包涵体肌炎(IBM)以及Aniridia)的病因可能部分脑中的神经元移行(neuronal migration)或神经元定位(neuronal positioning)的机能不良。颤蛋白，一种外源性信号传导糖蛋白质，在神经元移行、神经元定位中发挥重要的作用，并且通过维持中枢以及外周神经系统中的放射神经胶质系统作为发育调节因子。颤蛋白还参与神经细胞的正确迭片。在发育阶段，在肝脏、肾脏、脑、脊髓以及视网膜中发现高水平的颤蛋白(D′Arcangelo等，Nature 374719-723，1995)。但是，与许多其他的发育基因不同的是，颤蛋白在整个生命过程中表达。在发育的脑中与颤蛋白的水平有关的是脑脂质结合蛋白(BLBP)的水平，后者充当脂肪酸结合蛋白(FABP)家族成员。Hartfuss等(Development，2003；130，4597-4609)证实体外加入颤蛋白增加脑皮层中的BLBP含量。通常见于发育的中枢以及外周神经系统的胶质细胞中，BLBP(或者脑-FABP)似乎在一些脂质(例如，ω-3脂肪酸)的转运、沉积或者保护行储藏中发挥作用以保证脂肪酸对发育的中枢神经系统(CNS)的持续供给(Ganesaratnam K.Balendiran等，2000The Journal of Biological Chemistry，275，No.35，27045-27054)。一种所述的基本的ω-3脂肪酸，DHA，(4，7，10，13，16，19-二十二碳六烯酸；226n-3)，是脑中最为丰富的n-3多不饱和脂肪酸(Williard等，Journal ofLipid Research，2001，42，1368-1376)。BLBP(脑-FABP)对DHA具有高度的亲和力以及特异性，并且认为BLBP可以发挥保护DHA免受自由基过氧化的作用(Ganesaratnam K.Balendiran等，2000)。在罹患神经病病症的患者中发现了不同水平的颤蛋白。例如，根据Fatemi等的报道(Neuroreport 2001 Oct 29；12(15)3209-3215)，在罹患精神分裂症、双相性精神障碍以及严重抑郁症的患者的脑中发现不同降低的水平的颤蛋白。此外，Chen等(Nuclei Acids Res.2002 Jul 130(13)2930-2939)表明罹患精神分裂症或带有精神症状的双相性疾病的患者在脑中具有低于正常值的颤蛋白水平。Persico等(Mol Psychiatry，2001 Mar；6(2)150-159)证实具有长变体颤蛋白基因(＞11GGC重复)的孤独症患者在脑中具有较低的颤蛋白水平并且为孤独症提供了另外的治疗靶标。针对预防、减少或治愈神经病或损伤的治疗传统上着眼于药物方法。例如，持续开发出了减轻症状的神经精神病或神经退行性药物，但是仍然不能减轻神经病问题的固有的原因。因此，本领域还需要新的治疗策略以用于治疗神经病病症、疾病或损伤。专利技术概述本专利技术的一个实施方案涉及一种治疗颤蛋白缺乏或者机能不良的方法。所述的方法包括对诊断患有或者怀疑具有颤蛋白缺乏或者机能不良的患者给药一定量的选自ω-3 PUFA以及ω-6 PUFA，或者其前体或者其来源的多不饱和脂肪酸(PUFA)，以补偿所述的患者中颤蛋白缺乏或者机能不良的作用。在一个方面，颤蛋白缺乏或者机能不良与患者中的脂肪酸结合蛋白(例如，脑脂质结合蛋白(BLBP))的表达或者功能的下降有关。优选地，对患者给药PUFA补偿所述的患者中降低的脂肪酸结合蛋白或者其功能，补偿患者中降低的脑脂质结合蛋白或者其功能，改善所述的患者中脂肪酸结合蛋白的活性，改善所述的患者中脑脂质结合蛋白作用机制的至少一个参数，导致掺入到所述的患者中神经胶质细胞和神经元的磷脂膜中的功能性DHA的增加，增加所述的患者中颤蛋白的水平，和/或改善所述的患者中颤蛋白的活性。根据本专利技术的方法治疗的患者包括罹患与颤蛋白缺乏或者机能不良相关联的疾病或者病症或者处于罹患的风险中的患者，从而对患者给药PUFA改善所述疾病或者病症的至少一种症状，或者预防或者延迟所述疾病或者病症的发作。一个方面，所述的患者具有神经疾病或神经精神疾病，怀疑具有神经疾病或神经精神疾病，或者处于发展的风险中。另一方面，所述的患者罹患癫痫发作。另一方面，所述的患者具有下述疾病，怀疑具有下述疾病，或处于发展下述疾病的风险中与神经病机能不良有关的自体免疫疾病。在另一方面，所述的患者具有抗-磷脂疾病(anti-phospholipiddisorder)。另一方面，所述的患者具有下述疾病，怀疑具有下述疾病，或处于发展下述疾病的风险中，所述的疾病选自精神分裂症、双相性精神障碍、诵读困难、运动障碍、注意力不集中的过度反应症(ADHD)、癫痫、孤独症、帕金森病、老年痴呆、阿耳茨海默(氏)病、过氧化物酶体增殖子激活疾病(PPAR)、多发性硬化症、糖尿病诱导的神经疾病、黄斑变性、早产儿视网膜病、亨延顿(氏)舞蹈病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、色素性视网膜炎、脑性麻痹、肌肉萎缩症、癌症、囊性纤维化病、神经管缺陷、抑郁症、泽韦格综合征、无脑回、唐氏综合征、肌肉-眼睛-脑疾病、Walker-Warburg综合征、Charoct-Marie-Tooth疾病、包涵体肌炎(IBM)以及Aniridia。在另一方面，所述的患者具有甲状腺疾病。在该实施方案的一个方面，在给药步骤之前，所述的方法包括测量源自患者的生物样品中的颤蛋白的含量或者生物活性。例如，所述的方法能够包括比较所述的患者样品中的颤蛋白以及同样类型样品中的颤蛋白的基线量，其中与基线量相比所述的患者样品中颤蛋白量的变化表明所述的患者具有颤蛋白缺乏。测量步骤能够利用下述方法进行，所述的方法包括但不限于mRNA转录分析、蛋白质印迹、免疫印迹、酶-联免疫吸附测定(ELISA)、放射免疫测定(RIA)、免疫沉淀反应、表面等离振子共振、化学发光、荧光偏振、磷光、免疫组织化学分析、基质-辅助激光解吸/离子时间飞行(MALDI-TOF)质谱、微细胞术、微阵列、显本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗颤蛋白缺乏或机能不良的方法，包括向诊断具有或怀疑患有颤蛋白缺乏或机能不良的患者给药一定量的选自ω－３ＰＵＦＡ以及ω－６ＰＵＦＡ，或前体或其来源的多不饱和脂肪酸（ＰＵＦＡ），以补偿患者中颤蛋白缺乏或机能不良的作用。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：约翰P莫斯曼，马克W莫斯，洛里A埃利斯，
申请(专利权)人：马泰克生物科学公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]