包含苯并二氮杂环庚三烯衍生物和RSV融合蛋白抑制剂的药物组合物制造技术

本发明专利技术发现包含可药用载体或稀释剂以及（ａ）ＲＳＶ融合蛋白抑制剂；和（ｂ）能抑制ＲＳＶ复制的苯并二氮杂环庚三烯衍生物的药物组合物具有高度的抗ＲＳＶ活性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一系列的抗病毒苯并二氮杂环庚三烯衍生物。本专利技术具体涉及在治疗或预防RSV感染中与RSV融合蛋白抑制剂相互作用而提供加合治疗效应或协同治疗效应的一系列苯并二氮杂环庚三烯衍生物。呼吸道合胞体病毒(RSV)是所有年龄患者中呼吸道疾病的主要病因。在成人中，该病毒引起温和感冒症状。在学龄儿童中，此病毒可导致感冒和支气管性咳嗽。在婴儿和学步儿童中，该病毒可引起支气管炎(肺较小气管的感染)或肺炎。还已发现，此病毒是学龄前儿童中耳感染(中耳炎)的常见病因。已经发现，在出生头一年的RSV感染涉及在童年期间的哮喘发生。目前抗RSV疗法包括使用称作“帕利珠单抗”的抗RSV单克隆抗体。如此使用帕利珠单抗仅仅是对RSV进行预防性治疗而非治疗性治疗。尽管这种抗体常常有效，然而价格高昂。实际上，昂贵的抗体意味着，众多需要抗RSV治疗的人得不到这种抗体。因此迫切需要对现存抗RSV疗法的有效替代。通过抑制RSV融合蛋白(F)而抑制RSV复制的小的化合物阻断了病毒进入宿主细胞以及通过合胞体形成从宿主细胞中的释放。虽然已证实这些化合物有度有效，但RSV通过在F蛋白内的突变迅速地对这些化合物形成抵抗性(Morton，CJ.等，2003，Virology 311，275-288)。2003年9月20日所提交的PCT/GB03/04050公开了抑制RSV复制的一系列苯并二氮杂环庚三烯衍生物。连续传代实验已表明对这些抑制剂的抵抗性发展缓慢，并且对抵抗性突变体的测序显示在F蛋白中没有任何显著改变。因此，可以假定这些苯并二氮杂环庚三烯具有不涉及抑制F蛋白的共同而新颖的作用模式。现已惊奇地证实，(a)RSV融合蛋白抑制剂和(b)抗RSV的苯并二氮杂环庚三烯的组合呈现高度的抗RSV活性。发现成分(a)和(b)至少具有加合效应。此外，本专利技术还发现，这两种成分协同地相互作用以提供大于单个成分效应的总和的组合效应。因此，在第一个实施方案中，本专利技术提供药物组合物，其包含可药用载体或稀释剂以及(a)RSV融合蛋白抑制剂；和(b)能抑制RSV复制的苯并二氮杂环庚三烯衍生物。本专利技术的一个发现是成分(a)和(b)至少具有加合效应。显然，在药理学领域中协同和加合的概念众所周知。因此，已良好确立了治疗有用的加合组合是如此一种组合，即其中该组合的效果大于与混合物内浓度相同的每种成分所产生的效果中的较大者。因此，在本例子中，含有x wt％成分(a)和y wt％成分(b)的特定制剂具有的活性至少与含有x wt％成分(a)或ywt％成分(b)作为唯一有效成分的制剂的活性一样大。在该加合组合中，有效成分一般通过不同的生理途径起作用。例如，在本例中，认为成分(a)和成分(b)抑制不同的RSV蛋白质。加合组合可用于治疗，因为加合组合可以使得使用较低浓度的每一种有效成分而达到治疗有效的效应。加合组合可使得药物副作用最小化。因此，可如此配制该加合组合以至于每种有效成分在除靶疾病细胞以外的细胞中以亚临床的浓度存在。无论如何，该加合组合在对这两种成分均反应的靶细胞中是治疗有效的。就成分(a)而言，可通过包含如下步骤的分析法鉴定RSV融合蛋白抑制剂(a)用十八烷罗丹明染料(R18)标记RSV；(b)将已标记的病毒与接种于6孔板内的Hep-2细胞在4℃预温育1小时；(c)移去未附着的病毒；(d)添加候选的融合蛋白的抑制剂；(e)将该6孔板在37℃温育1小时；和(f)一般使用荧光显微镜测定所有荧光增加。在以上分析法中，所有荧光增加指示融合事件。因此，若未检测到荧光增加，则实现100％的抑制。若荧光的增加与在步骤(d)使用生长培养基和溶剂(例如具有10％胎牛血清和DMSO的生长培养基)作为对照替代候选融合蛋白的抑制剂时的相应分析法中所观察到的荧光增加相等，则实现0％的抑制。据此，候选融合蛋白的抑制剂所达到的抑制百分数可通过定量评估步骤(f)中的荧光而确定。如本文中所使用，成分(a)一般是这样的化合物，即如通过以上分析法所测定，对RSV融合蛋白的抑制达到至少10％、更一般至少30％、优选至少50％并且最优选至少75％的化合物。一般地，成分(a)是式(I)化合物或其可药用盐 其中—X是直接连接或C1-6烷基；所述C1-6烷基由卤素、氧代、氰基、羟基、OCOR4或S(O)n-C1-6烷基任选地取代；—Y是R4、NR4R5、NCOR4、＝N-OR4、-CONHR4、COOR4、-OR4、芳基、杂芳基、环基或杂环基，其中R4和R5是H或C1-6烷基；—Z是CR6R7，其中R6和R7独立地是H或者直链、支链或环状的C1-6烷基；—n是1-2；—R1是CONR4R5、CO2R4或C1-6烷基，所述C1-6烷基可以由OR4或NR8R9任选地取代；—R8和R9彼此独立地是H、C1-6烷基、SO2R5、CO2R4或COR4；—R2选自NH2、CONR6R7、杂芳基、C2-6链烯基、CO2R4、N＝CPH2、C(＝NH)NH2和C1-6烷基；所述烷基任选地由选自卤素、CN、NR10R11、OSO2R4和OR4的成员任选地取代；—R10和R11彼此独立地选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基、CO2R4、COR4和SO2R4；—R3选自(1)CO2R9；(2)由CN、OR4或NR6R7任选取代的C1-6烷基；和(3)由CN取代的C2-6链烯基；—Q是选自如下的成员 A是C或N，其由H、卤素、C1-6烷基、C2-6链烯基、氰基-C1-6烷基、CO2R4、芳基、苯并氨基羰基、羟苄基、SO2NR4R5或C3-6环烷基任选地取代。当A是碳时，其还可通过双键由O或S任选地取代；B是C或N；当B是C时，其可由H、C1-6烷基、NO2、CN、卤素、COR4、COOR4、CONHR4C(＝NH)NH2或C(＝NOH)NH2任选地取代。一般地，R1、R2和R3中的至少两个是氢，并且另外一个是氢或-C(NH)-NH2。优选地，R1、R2和R3均是氢。一般地，-X-Y是H，或者X是未取代的C1-C6亚烷基或由羟基取代的C1-C6亚烷基，并且Y是H、OH、CN、-NR′R″、-COR′、-SO2R′或苯基，其中R′和R″相同或不同，并且代表C1-C4烷基。一般地，Z是-CH2-。一般地，Q是部分 或 其中B是-CH-或-N-，A1是-C(O)-或-NH-，并且A2是-CH2-、-CHR′-或-NR″-，其中R′是卤原子并且R″代表氢原子或C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C3-C6环烷基、-SO2-(C1-C6烷基)、-SO2-N(C1-C6烷基)2或-(CO-NH)a-(C1-C4烷基)-苯基，其中a是0或1，其中基团为非取代的或者由羟基或氰基取代基取代。本专利技术特别优选的化合物是如下的式(Ia)化合物及其可药用盐 其中—B、X和Y如以上式(I)中所描述；—D是环丙基、乙基、4-氰丁基、异丙烯基、甲磺酰基、二甲基氨磺酰基、苄氨基氨基甲酰基或对羟苄基。成分(a)还可以是式(II)化合物或其可药用盐 其中—L1是-CH2-或-CHR2-CO；—每一X相同或不同并且是CH或N；—每一R1相同或不同并且是C1-6烷基、卤素、羟基、苯基或(CH2)m＝NH2；—n是1或2；—R2是C1-6烷氧基或C1-6烷氧基-苯基；—R3本文档来自技高网...

【技术保护点】
药物组合物，其包含可药用载体或稀释剂以及：（ａ）ＲＳＶ融合蛋白抑制剂；和（ｂ）能抑制ＲＳＶ复制的苯并二氮杂环庚三烯衍生物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：K鲍威尔，R凯尔西，M卡特，D阿伯尔，L威尔逊，E亨德森，P钱伯斯，D泰勒，S蒂姆斯，V多德尔，
申请(专利权)人：阿罗医疗有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[]