【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开文本涉及可用于哺乳动物治疗并且特别是用于调节yap与tead的相互作用以治疗与hippo信号传导途径相关的各种疾病的有机化合物。
技术介绍
1、yap和tead是参与hippo信号传导途径的两种蛋白质，所述hippo信号传导途径调节组织稳态、细胞增殖、肿瘤转化和细胞凋亡。此途径涉及导致两种转录辅激活物yap和taz的磷酸化的一系列激酶。yap/taz不包含dna结合结构域，但它们结合tead转录因子家族(tead-1、tead-2、tead-3和tead-4)以介导靶基因表达(如结缔组织生长因子(ctgf)、富含半胱氨酸的血管生成诱导物61(cyr61)等)，从而促进细胞生长、增殖、迁移和存活。(gandhit.k.boopathy等人,role of hippo pathway-yap/taz signaling in angiogenesis,front cell dev biol.2019；7:49)。当上游激酶无活性时，yap和taz不会被磷酸化并转位至细胞核从而结合tead。hippo途径的失调涉及许多种肿瘤(包括乳腺肿瘤)，因此，它的靶向代表用于治疗具有此途径功能改变的癌症的方法。(dominguez-berrocal等人,newtherapeutic approach for targeting hippo signalling pathway.sci rep 9,4771(2019))。例如，用于靶向此信号传导途径的小分子之一是维替泊芬，其与yap缔合并抑制与tead的结合。
2、调节、以及更具
技术实现思路
1、本公开文本的一个实施方案涉及如本文任何实施方案中所述的新型化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或氘代类似物，其中这些新型化合物可以调节yap/tead。
2、本公开文本的另一个实施方案涉及式(i)的化合物：
3、
4、或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或氘代类似物，其中r1、r2、r3、r4、l和x如本公开文本中的任何实施方案(包括其任何子实施方案)中所述。
5、本公开文本在本文进一步描述了式(i)的其他实施方案和子实施方案。
6、本公开文本的另一个实施方案涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含根据式(i)或本公开文本中在本文描述的式(i)的任何实施方案和子实施方案的化合物，或任何这些化合物的药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或氘代类似物，和药学上可接受的载体或赋形剂。
7、本公开文本的另一个实施方案涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含根据式(i)或本公开文本中在本文描述的式(i)的任何实施方案的化合物，或任何这些化合物的药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或氘代类似物，和另一种治疗剂。
8、本公开文本的另一个实施方案涉及一种用于治疗患有至少部分由yap/tead介导的疾病或病症的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据式(i)或本公开文本中描述的式(i)的任何实施方案的化合物，或任何这些化合物的药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或氘代类似物，或如本公开文本中所述的任何化合物的药物组合物。
9、本文还提供了根据式(i)或本公开文本中描述的式(i)的任何实施方案的化合物，或任何这些化合物的药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或氘代类似物，或如本公开文本中所述的任何化合物的药物组合物用于治疗由yap/tead介导的疾病或病症的用途。
10、在本公开文本的具体实施方式中进一步描述了另外的实施方案。
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1.一种式(I)的化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中：
3.根据权利要求2所述的化合物，其中：
4.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有下式之一：
5.根据权利要求4所述的化合物，其中：
6.根据权利要求5所述的化合物，其中：
7.根据权利要求6所述的化合物，其中R1是被1-3个独立地选自Cl、F、CF3和CN的基团取代的苯基或吡啶基。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中R1是苯基或吡啶基，其中所述苯基或吡啶基被1个CF3取代并且任选地被1-2个F取代。
9.一种根据前述权利要求中任一项所述的化合物的甲酸盐。
10.一种选自表1的化合物或其药学上可接受的盐。
11.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据前述权利要求中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，所述药物组合物进一步包含第二药剂。
13.一种用于治疗患有由YAP/TEAD介导的疾病或病症的受试者的方法，所述方法包括向所
14.根据权利要求13所述的用于治疗疾病或病症的方法，其中所述疾病或病症是癌症、神经系统变性疾病、心脏相关障碍或肾脏相关障碍。
15.根据权利要求13或14所述的用于治疗疾病或病症的方法，其中所述疾病或病症是多囊肾病、阿尔茨海默病、致心律失常性心肌病、遗传性心血管上肢畸形综合征、肝癌、上皮样血管内皮瘤、乳腺癌、肺癌、恶性间皮瘤、胰腺癌、卡波西肉瘤、葡萄膜黑色素瘤、肾细胞癌、结直肠癌、多发性骨髓瘤、2型神经纤维瘤病、神经胶质瘤或胶质母细胞瘤。
16.根据权利要求13-15中任一项所述的方法，所述方法进一步包括施用一种或多种另外的治疗剂。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂是以下中的一种或多种：i)烷基化剂，其选自阿多来新、六甲蜜胺、比折来新、白消安、卡铂、卡波醌、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺、达卡巴嗪、雌莫司汀、福莫司汀、hepsulfam、异环磷酰胺、英丙舒凡、伊洛福芬、洛莫司汀、氮芥、美法仑、奥沙利铂、哌泊舒凡、司莫司汀、链脲佐菌素、替莫唑胺、噻替哌和曲奥舒凡；ii)抗生素，其选自博来霉素、更生霉素、道诺霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、美诺立尔、丝裂霉素、米托蒽醌、新制癌菌素、喷司他丁和普卡霉素；iii)抗代谢药，其选自阿扎胞苷、卡培他滨、克拉屈滨、氯法拉滨、阿糖胞苷、地西他滨、氟尿苷、氟达拉滨、5-氟尿嘧啶、替加氟、吉西他滨、羟基脲、巯基嘌呤、甲氨蝶呤、奈拉滨、培美曲塞、雷替曲塞、硫鸟嘌呤和三甲曲沙；iv)免疫检查点药剂，其选自PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂和抗CTLA4抑制剂；v)激素或激素拮抗剂，其选自恩扎鲁胺、阿比特龙、阿那曲唑、雄激素、布舍瑞林、己烯雌酚、依西美坦、氟他胺、氟维司群、戈舍瑞林、艾多昔芬、来曲唑、亮丙瑞林、甲地孕酮、雷洛昔芬、他莫昔芬和托瑞米芬；vi)紫杉烷，其选自DJ-927、多西他赛、TPI287、紫杉醇和DHA-紫杉醇；vii)类视黄醇，其选自阿利维A酸、贝沙罗汀、芬维A胺、异维A酸和维A酸；viii)生物碱，其选自依托泊苷、高三尖杉酯碱、替尼泊苷、长春碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨；ix)抗血管生成剂，其选自AE-941(GW786034，新伐司他)、ABT-510、2-甲氧基雌二醇、来那度胺和沙利度胺；x)拓扑异构酶抑制剂，其选自安吖啶、edotecarin、依喜替康、伊立替康、SN-38(7-乙基-10-羟基-喜树碱)、鲁比替康、拓扑替康和9-氨基喜树碱；xi)激酶抑制剂，其选自厄洛替尼、吉非替尼、夫拉平度、甲磺酸伊马替尼、拉帕替尼、索拉非尼、苹果酸舒尼替尼、7-羟基星形孢菌素和瓦他拉尼；xii)靶向信号转导抑制剂，其选自硼替佐米、格尔德霉素和雷帕霉素；xiii)生物反应修饰剂，其选自咪喹莫特、干扰素-α和白细胞介素-2；xiv)IDO抑制剂；xv)化学治疗剂，其选自3-AP(3-氨基-2-羧基甲醛缩氨基硫脲)、阿曲生坦、氨鲁米特、阿那格雷、天冬酰胺酶、苔藓虫素-1、西仑吉肽、伊利司莫、甲磺酸艾日布林、伊沙匹隆、氯尼达明、马索罗酚、米托胍腙、奥利默森、舒林酸、睾内酯、噻唑呋林、mTOR抑制剂、PI3K抑制剂、Cdk4抑制剂、Akt抑制剂、Hsp90抑制剂、法尼基转移酶抑制剂和芳香化酶抑制剂(阿那曲唑、来曲唑、依西美坦)；xvi)BRAF抑制剂；xvi...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种式(i)的化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中：
3.根据权利要求2所述的化合物，其中：
4.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有下式之一：
5.根据权利要求4所述的化合物，其中：
6.根据权利要求5所述的化合物，其中：
7.根据权利要求6所述的化合物，其中r1是被1-3个独立地选自cl、f、cf3和cn的基团取代的苯基或吡啶基。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中r1是苯基或吡啶基，其中所述苯基或吡啶基被1个cf3取代并且任选地被1-2个f取代。
9.一种根据前述权利要求中任一项所述的化合物的甲酸盐。
10.一种选自表1的化合物或其药学上可接受的盐。
11.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据前述权利要求中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，所述药物组合物进一步包含第二药剂。
13.一种用于治疗患有由yap/tead介导的疾病或病症的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、氘代类似物、互变异构体或立体异构体，或根据权利要求11-12中任一项所述的药物组合物。
14.根据权利要求13所述的用于治疗疾病或病症的方法，其中所述疾病或病症是癌症、神经系统变性疾病、心脏相关障碍或肾脏相关障碍。
15.根据权利要求13或14所述的用于治疗疾病或病症的方法，其中所述疾病或病症是多囊肾病、阿尔茨海默病、致心律失常性心肌病、遗传性心血管上肢畸形综合征、肝癌、上皮样血管内皮瘤、乳腺癌、肺癌、恶性间皮瘤、胰腺癌、卡波西肉瘤、葡萄膜黑色素瘤、肾细胞癌、结直肠癌、多发性骨髓瘤、2型神经纤维瘤病、神经胶质瘤或胶质母细胞瘤。
16.根据权利要求13-15中任一项所述的方法，所述方法进一步包括施用一种或多种另外的治疗剂。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂是以下中的一种或多种：i)烷基化剂，其选自阿多来新、六甲蜜胺、比折来新、白消安、卡铂、卡波醌、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺、达卡巴嗪、雌莫司汀、福莫司汀、hepsulfam、异环磷酰胺、英丙舒凡、伊洛福芬、洛莫司汀、氮芥、美法仑、奥沙利铂、哌泊舒凡、司莫司汀、链脲佐菌素、替莫唑胺、噻替哌和曲奥舒...
【专利技术属性】
技术研发人员：A·阿伯斯，Z·郭，C·李，W·斯皮耶瓦克，M·范德瓦，D·张，J·张，Y·张，
申请(专利权)人：OPNA生物公司，
类型：发明
国别省市：
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